甲状腺机能亢进症药物治疗.docVIP

甲状腺机能亢进症药物治疗甲状腺机能亢进症（简称“甲亢”）是指甲状腺呈高功能状态、由此产生和释放过多的甲状腺激素所致的一组疾病，其中以Graves病最常见。常用的治疗方法有3种，即使用抗甲状腺药物、放射性同位素碘和手术治疗，前两方法更为常用。甲亢的药物治疗已有半个多世纪历史，北美地区一般首选放射性同位素碘治疗，而在亚洲和欧洲地区主要使用药物治疗。目前，我国常用的抗甲状腺药物主要有甲巯咪唑（methimazole, MMI）和丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU）。 1 MMI MMI为我国目前治疗甲亢的一线药物，主要作用是抑制甲状腺的过氧化物酶、抑制碘的有机化和碘-酪氨酸偶联，从而抑制甲状腺激素的合成。抗甲状腺药物主要抑制甲状腺激素的合成而不是抑制其释放，甲状腺储存的激素一般需2～3周才能消耗完。此外，MMI对甲亢患者有一定的自身免疫抑制作用[1]。 1.1 治疗剂量和疗程 通常，MMI的起始治疗剂量为30～45 mg/d，具体可根据病情轻重选择。MMI的胃肠道吸收较慢、体内可持续24 h，故能每日单次或分2～3次口服。当患者症状显著减轻、高代谢症状消失且四碘甲腺原氨酸（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）水平接近正常时，可根据病情逐渐减少MMI的剂量。减量过程中一般每2～4周随访1次甲状腺功能，根据甲状腺功能情况每次减量5～10 mg/d，以尽量维持甲状腺功能的正常和稳定。若减量后症状和T4、T3水平出现反跳，则需重新增加剂量并维持一段时间。一般减量至5～10 mg/d且甲状腺功能仍正常时，即可以该剂量作为维持剂量常规维持治疗约1～1.5年。 对于MMI的起始治疗剂量，先前一些日本学者[2-4]将30 mg/d作为标准起始治疗剂量。不过，近年Nakamura等[5]在一项前瞻性研究中建议，病情较轻患者可用15 mg/d作为起始治疗剂量，30 mg/d的起始治疗剂量则用于病情严重患者。Konishi等[6]还提出了最小维持剂量（MMI隔天1次5 mg或PTU 隔天1次50 mg）的概念，认为在甲状腺功能正常情况下可将抗甲状腺药物剂量进一步减少至最小维持剂量。 关于甲亢药物治疗的疗程及停药时机，目前尚无定论。以T3抑制试验结果、促甲状腺激素释放激素（TRH）试验结果、T3/T4比值、血清甲状腺球蛋白或促甲状腺激素受体抗体（TRAb）水平作为停药指标的都曾有报道，但尚无统一结论。Konishi等[6]在一项回顾性研究中发现，随着最小维持剂量维持治疗时间的延长，缓解率也随之提高。他们同时还建议，对TRAb阳性患者以最小维持剂量维持治疗的时间不能少于6个月。延长治疗疗程有助于减少甲亢的复发、维持更长时间的缓解[7-11]。 1.2 不良反应 MMI的常见不良反应多见于开始用药后的3～6个月内，最常见的不良反应是白细胞减少和肝功能损伤（注意区别甲亢本身引起的白细胞减少和肝功能损伤），开始用药前需常规检测白细胞数和肝功能。MMI的严重不良反应为粒细胞缺乏，但罕见。在使用MMI治疗过程中应注意检测血象、尤其在开始治疗后的最初几个月内，必要时可每周检测。出现轻度白细胞减少和肝功能损伤后可使用升白细胞药物和保肝药物，同时密切监测。 Cooper等[12]认为，MMI的不良反应发生率与其剂量有关。Takata等[13]认为，MMI以30 mg/d起始剂量开始治疗较以15 mg/d为起始剂量治疗出现粒细胞缺乏等严重不良反应的几率更大。Stellingwerf等[14]首次报道了MMI治疗10余年出现粒细胞减少现象。 2 PTU 除具有与MMI相同的药理活性外，PTU还有抑制周围组织T4转为T3的作用，使T3水平下降10%～20%，常用于治疗甲亢危象患者。 2.1 治疗剂量和疗程 PTU的剂量基本为MMI剂量的10倍。不同的是，PTU的每日剂量不能单次口服而需分次服用，起始治疗剂量一般为每日3次、每次300～450 mg。根据症状改善情况及甲状腺功能水平，可约每2～4周减少剂量1次，每次减量50～100 mg/d，减至50～100 mg/d时维持该剂量治疗1～1.5年。 与MMI相比，PTU能更快地降低甲状腺激素水平[15-17]、缩短甲状腺毒症期。但PTU的不良反应相对较多[5]且需每日多次服药，会降低患者的依从性。近年来，因鉴于PTU可能严重损伤肝脏[18, 19]，故已不推荐其用作甲亢治疗的首选药物。 不过，由于MMI对胎儿有毒性作用，甲亢患者妊娠期、尤其是在胎儿器官形成的妊娠早期阶段应首选PTU治疗[20]。Azizi等[21]综合分析了多项研究后建议，妊娠早期阶段应使用PTU治疗，妊娠中、后期可换用MMI治疗。我院倾向于妊娠早、中、晚期均使用PTU治疗。 2.2 不