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甲状腺激素对脑组织发育影响探析摘要：甲状腺激素在脑组织发育过程中起着重要的作用。甲状腺激素的多少直接关系到脑组织的发育和功能。关于甲状腺激素对脑组织作用的分子机制的研究已经取得了重大进展。研究发现甲状腺激素通过调控特异基因的表达对脑组织发挥作用。孕妇体内甲状腺激素可影响妊娠前20周胎儿的神经发育。 关键词：甲状腺激素 脑组织 分子机制 呆小病 甲状腺激素（TH）在脑组织的发育和成熟过程中起着重要的作用。脑组织发育过程中甲状腺激素的缺乏,会造成智力低下运动失调以及瘫痪等临床症状,从而影响脑组织的生长发育。现将甲状腺激素在脑组织发育中的作用及其临床意义综述如下。 1、对大脑的影响 甲状腺激素对大脑皮层发育起着重要的调节作用,在大脑发育的不同阶段,甲状腺激素可调节一些蛋白质、酶和脂类的合成。 1.1 对髓鞘形成的影响 妊娠晚期神经系统特别是脑组织的发育对甲状腺激素的水平高低非常敏感,实验表明,对甲状腺激素敏感的时期大约相当于其出生后的第1个月[1]。而这一时期正是神经轴突上由少突胶质细胞形成髓鞘的时期。此时期底水平的TH可使大鼠大脑中的髓鞘形成减少。髓鞘可促进神经冲动的传导、支持轴突并促进轴突生长。甲状腺激素调节少突胶质细胞的前体细胞O-2A细胞分化为少突胶质细胞,调节成熟的少突胶质细胞合成髓鞘蛋白。因此,髓鞘的形成减少很可能与少突胶质细胞的分化障碍有关。有报道甲状腺功能减低可引起包括髓鞘碱性蛋白、蛋白脂质蛋、2′,3′-环核苷3′-磷酸二酯酶和髓磷脂相关的糖蛋白中主要的髓磷脂蛋白基因表达延迟,这几种蛋白正好是髓鞘的主要成分。 1.2 对细胞分化和迁移的影响 细胞分化、迁移和存活在神经元之间的网络形成在大脑发育的过程中起着重要的作用。大脑细胞存活和分化的重要调节器是神经营养因子及它的受体。运用候选基因途径,神经营养因子中的脑源性神经营养因子、神经营养蛋白和神经生长因子的mRNA水平在甲状腺功能减退的新生大鼠大脑中均可测出减少。同样,mRNA编码的神经营养因子受体trkA和trkB也测出减少[2]。神经组织迁移的过程中所涉及到的许多基因对甲状腺激素都非常敏感。 1.3 对突触生成的影响 在新生期的甲状腺功能的减低可导致了神经元结构和功能的改变。突触连接蛋白相关基因（Srg-1）可能与突触的形成及功能有关[2],甲状腺激素可上调Srg-1mRNA,而甲状腺激素的降低又使它的表达减少。突触连接蛋白相关基因在小脑、海马、皮层和纹状体高度表达。Srg-1蛋白特异地分布于神经元的树突和轴突,提示可能与突触的形成和功能有关。经过研究还发现甲状腺激素的不足诱导Srg-1发生显著的减量调节[2]。 2、甲状腺激素作用于大脑的分子机制 甲状腺激素作用于大脑的分子机制主要集中在脑TH反应基因方面。如髓鞘碱性蛋白、髓鞘联合糖蛋白、蛋白脂类蛋白, 钙结合蛋白、三磷酸肌醇受体、神经颗粒素/RC3等。甲状腺激素可通过调控这些基因的表达对大脑发挥影响。 在大脑中甲状腺激素调控的基因由一个基因程序组成,通过甲状腺激素启动,引导正确的发育。甲状腺启动一系列的基因表达,首先甲状腺激素引导最初的基因产物,然后由此影响其他的、下游的基因的表达。最先被表达的基因是直接对受限于激素的甲状腺激素受体应答的基因,并没有其他因子诱导作用的表达。这些基因被认为是直接应答或立刻早基因。另外一些因子,包括其他DNA连接蛋白、共激活因子和共阻遏因子,相互协调最终控制体内的基因表达。 3、对小脑的影响 3.1 对普肯耶细胞的影响 甲状腺激素可控制普肯耶细胞的分化和形成有重要作用。研究认为,甲状腺激素的作用机制可能是直接作用于普肯耶细胞,调节编码普肯耶细胞蛋白-2等基因的表达;也可能通过与星形细胞和中间神经元等的相互作用而间接实现[3-4]。如果缺乏甲状腺激素,普肯耶细胞会缺乏特征性高精度的分支树状结构,突触的形成会明显减少。 3.2 对小脑颗粒细胞迁移的影响 小脑发育过程中颗粒细胞的迁移受甲状腺激素可调控。研究显示,甲状腺激素可通过调节特定靶基因的转录对小脑颗粒细胞的迁移发挥作用,另外非基因组机制也在小脑颗粒细胞的迁移发挥着作用[4]。 3.3 对颗粒细胞凋亡的影响 在小脑发育过程中,外粒层（EGL）细胞增生后向内粒层（IGL）迁移是很重要的一步。但是,在迁移的过程中其中有一部分细胞会因凋亡而丢失。甲状腺激素通过调控某些参与细胞凋亡基因如抗凋亡蛋白Bc1-2和Bc1-XI的转录而控制小脑神经元的凋亡。有研究表明,甲状腺激素通过调节Bc1-2、Bc1-XI以及促凋亡蛋白等基因的表达,从而使抗凋亡基因和促凋亡基因的比例失衡,这种失衡会导致早期分化的颗粒细胞发生凋亡[5]。 4、临床意义 甲状腺激素对骨骼和脑的发