朊病毒病与感染性蛋白质.PDF

朊病毒病与感染性蛋白质 世人对朊病毒病的了解，大多源于1996 年疯牛病在英国乃至全 世界范围内引起的空前恐慌。在这期间，人人惶惶不安，谈“牛”色 变，数以千万头牛被扑杀火化，给全球特别是英国造成了巨大的经济 损失。事实上，疯牛病也称为牛海绵状脑病，只是朊病毒病的一种。 除此之外，目前已知的朊病毒病还包括羊瘙痒症、水貂软化病、鹿慢 性消耗症以及人库鲁症、克雅氏症、GSS 综合症及家族性失眠症等等。 最初，当 Gajdusek 发现库鲁症与新几内亚原始部落食人尸的宗教习 俗有关（后因此获得1976 年诺贝尔生理学或医学奖）时，他们还不 清楚这种病原的本质。1939 年，英国的Cuille 和Chelle 医生发现羊 瘙痒症可以通过脑组织提取物感染实验动物，且这种病原对常规的灭 活方法均有较强抵抗能力，由此展开了朊病毒的发现历程。1967 年， Alper 发现其具有异于核酸的紫外谱且对紫外照射不敏感，因而推断 其可能是一种蛋白质成分。在此基础上，Griffith 总结出所谓的 protein-only 假说：蛋白是朊病毒病的唯一感染因子，与核酸无关。 1982 年，美国神经生化学家Stanley B. Prusiner 首次从患有羊瘙痒症 的羊脑中分离得到可接种感染小鼠并使之发病的感染因子，确认其为 不含有核酸而具有感染性的蛋白质成分，并将之命名为 Prion （即蛋 白质感染颗粒），中文通常称之为朊病毒蛋白。Prusiner 也因此获得 1997 年诺贝尔生理学或医学奖。 事实上，因与普世观念相悖且实验证据有限，protein-only 假说 提出之初信者寥寥。随着研究的不断深入，研究人员发现朊病毒的主 要成分确实为错误折叠的朊病毒蛋白，同时核酸、脂质等成分作为其 辅助因子（Cofactor）也有着重要作用。时至今日protein-only 假说依 然存在一些争议，但更多科学家已然乐于接受并热衷于寻找除了朊病 毒蛋白之外新的具有感染能力的蛋白质。显然，相对于绝大多数以核 酸作为重要组成部分的病毒来说，蛋白质感染颗粒有异于常规认知， 因而更具有科学吸引力。此外，朊病毒蛋白的发现打破了蛋白质一级 结构决定高级结构的定律并对中心法则发起了挑战；朊病毒蛋白作为 一种具有感染性的蛋白质颗粒，显然不属于细菌，而其是否属于病毒 也莫衷一是。这些都是朊病毒蛋白成为研究热点的重要原因。 朊病毒蛋白是首个被科学界承认的蛋白质感染因子，而朊病毒蛋 白本身却是广泛存在于机体多种细胞中的具有众多功能的活性蛋白 质分子。朊病毒蛋白的两种形式的一级结构即氨基酸序列完全一样， 仅三维构象的变化使其从天然活性构象 PrPC 错误折叠形成一种具有 神经毒性的异常构象形式 PrPSc 。而这种异常构型的朊病毒蛋白又可 以诱导正常构型的朊病毒蛋白发生结构转换从而在脑部积累并致病。 作为一种特殊的感染性疾病，朊病毒病同时也是一种较为低发的 神经退行性疾病。由此及彼，很多科学家意识到老年痴呆症相关的Aβ 蛋白、帕金森症相关的 Tau 蛋白聚集等也可能具有潜在的感染能力。 同时，体外生化研究早已发现包括上述三种蛋白在内的多种淀粉样蛋 白（amyloidogenic protein ）形成之淀粉样纤维聚集均能够作为模板诱 导天然构象的同种乃至异种蛋白质发生类似构象转变，并形成以反平 行β-折叠片层为代表的淀粉样纤维结构。 然而，是否诸如老年痴呆症、帕金森症之类的神经退行性疾病亦 如同朊病毒病一样具有潜在的未被发现的感染性一直未有定论。2010 年，Eisele 等人发现老年痴呆症病患脑组织提取物通过颅内注射能够 传播至易感的转基因模型老鼠脑中，形成Aβ蛋白形成的淀粉样纤维 聚集及相关神经病理学表征。而腹腔注射也能够引起脑部病变，只是 需要相对更长的潜伏期。2012 年，Luk 等人发现在野生型老鼠通过纹 状体内注射 α-synuclein 形成的淀粉样纤维即可导致其在脑部神经元 传播形成病理性 α-synuclein 聚集并出现类似于帕金森症的病理学症 状。虽然这些实验结果还无法直接证明上述神经退行性疾病相关淀粉 样蛋白也具有感染性，但至少表明这些淀粉样蛋白的病理型聚集可能 在细胞之间传递并能够在脑部导致相应的神经病变。 自朊病毒蛋白发现以来，寻找新的具有感染能力的蛋白质一直是