非劣效性等效性临床试验.doc

优效性试验（superiority）—显示优效性的设计通过安慰剂对照试验显示优于安慰剂或优于阳性药，或由剂量反应关系证实疗效是最可信的。此类试验称为优效性试验。 非劣效性（non-inferiority）—试验/等效性(equivalence)试验—显示非劣效性或等效性的设计，以阳性药物为对照，试验的目标是显示试验药物的疗效与某种已知的阳性药物“不差”或“相当”，分别称为非劣效性试验和等效性试验 稳定性假设（constancy assumption）—指阳性对照药物在既往研究（对安慰剂）中的效应量在当前的非劣效性或等效性试验保持不变。 检测灵敏度（assay sensitivity）—分辨某种治疗与较差的治疗或无效的治疗之间差别的能力，对优效性试验、非劣效性试验与等效性试验具有不同的意义。优效性试验如果是成功的，即试验显示出试验药与安慰剂之间的差别，则检验灵敏度自然成立；对非劣效性和等效性试验而言，如果阳性药没有检测灵敏度，一个无效的试验药可能会因为非劣效性而错误地确认其疗效。{无效药如何得出非劣效性} 非劣效性/等效性试验中的样本含量估计 （一）决定非劣效性/等效性试验样本含量估计的要素 1. 非劣效性（non-inferiority）/等效性(equivalence)界值 从临床意义上确认药物的疗效，需要事先确认评价的界值。在优效性试验中，界值指试验药和对照药之间相差的临床上认可的最小值。在非劣效性试验中指临床上可接受的最大值。对非劣效性和等效性试验，它必须小于阳性对照药与安慰剂比较时的效应差值（如果已知，可取去1/3或1/2）。界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员才统计学意义上共同商定，而不是单独依赖于主要研究者或统计学专业人员。优效性试验和非劣效性试验仅用一个界值，用δ0表示；而等效性试验要用劣侧和优侧两个界值，分别用 δ01和δ02表示，理论上两侧界值可以取不等距，但实际上有一般取等距。界值确定必须在实验设计阶段完成，并在试验方案中阐明，如有修订，必须在揭盲之前进行并阐述理由，一旦揭盲，不得修改。这一点很重要，若不遵守，则很容易陷入“数字游戏”的危险。 根据既往经验，对有些临床定量指标具有专业意义上的变化量，{血压实验组—血压对照组}可根据粗略的界值参考标准，例如血压可取为0.67kPa(5mmHg)，胆固醇可取为0.52mmol/L(20mg/dl),白细胞可取为0.5x109/L(500个/mm3)。非劣效性/等效性试验经常是对变化量间的比较，相应的界值（指变化量之间的差值）应更小{血压变化值实验组—血压变化值对照值}，例如血压变化值的等效界值可取为0.4kPa(3mmHg)，胆固醇变化值的等效界值可取为0.26mmol/L(10mg/dl),白细胞变化值的等效界值可取为0.2x109/L（200个/mm3)。当难以确定时，可酌取1/5~1/2个标准差或参比组均数的1/10~1/5等。{变化值的标准差和变化值的标准误？还是指标的标准差、标准误？} 对两组率而言，建议取15%以下的值，通常最大不超过对照组样本率的1/5。当然，界值也不能过小。 例12--1 为了显示一种新药血管紧张素Ⅱ拮抗剂（AⅡ）治疗轻中度原发性高血压的降压效果不差于标准药血管紧张素转换酶抑制剂（ACE），主要终点指标用仰卧舒张压（）的下降幅度，{变化量} 应如何考虑制定非劣性界值的问题？ 资料表明，，既往ACE与安慰剂的对照试验显示最小的药物效应差值Δ为1.34kPa（10mmHg），基于临床考虑，认为用δ0=0.40kPa(约为Δ的1/3)作为非劣效性试验的界值是合理的{有文献表明不可取}，即只要AⅡ的平均降压不比ACE的平均降压值小0.40kPa或更多，则可认为AⅡ与ACE相比为非劣效。当然，若适当放宽控制非劣效的标准时， δ0的取值可稍微大些，例如δ0=0.670kpa(约为Δ的1/2)。 Ⅰ、Ⅱ型错误概率 Ⅰ型错误概率用α表示，指事实为劣效/不等效时拒绝了劣效/不等效的概率；Ⅱ型错误概率用表示,指当事实为非劣效/等效是接受了劣效/不等效的概率。检验功效power=1—β。 一般准则是，α取0.05或0.10，β取0.05、0.10或0.20。新药注册研究中，α取0.05或0.10，β取0.20或0.10可被认可。 3. 变异度 反映两组总的变异程度，一般用方差（或标准差）表示。两组定量指标均数比较，其方差可通过两组样本方差估计，或用标准治疗组方差，或以既往研究结果作为估计值。两组率指标比较其方差可通过两组样本率估计，或根据既往知识取值；若难以获知事先信息。可用50%作为总体率，估算最大样本含量。 4. 终点指标类型及效应测量 最常见的终点指标和二分类指标。从非劣效性/等效性对比判定考虑，还需考虑效应