非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识2013.docx

非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识中国抗癌协会肺癌专业委员会　2013年3月8～9日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，来自全国的600多位专家，讨论了肺癌小分子靶向药物的耐药机制和应对策略。专家们认为，小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。深入了解小分子靶向药物的耐药机制，根据耐药机制和临床规律制定相应的应对策略，是指导小分子靶向药物合理应用的当务之急。经过详细的讨论和思辨，最终形成了非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)小分子靶向药物耐药处理共识。本共识的共识级别为：1A级：基于高水平证据(严谨的Meta分析或RCT结果)，专家组有统一认识；1B级：基于高水平证据(严谨的Meta分析或RCT结果)，专家组有小争议；2A级：基于低水平证据，专家组有统一认识；2B级：基于低水平证据，专家组无统一认识，但争议不大；3级：专家组存在较大争议。1 共识一：EGFR突变型肺癌，建议检测BIM，以发现原发性耐药患者共识级别：3。BIM全名为BCL-like 11，也称Bcl-2-interacting mediator of cell death，为BCL-2蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)吉非替尼和厄洛替尼需通过BIM的上调才能引起带有EGFR突变的肺癌细胞的凋亡，其中编码的BH3(the pro-apoptotic BCL-2 homology domain 3)被称为唯一的促凋亡蛋白[1]。东亚人群中BIM基因的2号内含子存在缺失多态性，导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM亚型(BH3缺失)，从而引起对EGFR TKI的原发耐药或削弱TKI的临床疗效。有报道中国患者的BIM del多态性携带率为12.3%(75/608)，EGFR突变患者的携带率为18.4%(26/141)[2]。人类基因组单倍体图(Hap Map)计划中的中国人BIM del携带率为20.5%。广东省肺癌研究所吴一龙团队检测了169例肺癌患者的BIM基因，也发现24.3%(41/169)的患者存在BIM del多态性。相比而言，德国或欧洲人群则未见BIMdel这种多态性。Ng等[2]研究了BIM del多态性和TKI治疗反应相关性，结果显示，BIM缺失多态性的EGFR突变型肺癌患者对TKI的治疗反应显著低于野生型患者，无进展生存期较非缺失患者明显缩短(6.6个月vs.11.9个月，P=0.0027)，BIM多态性是潜在的NSCLC EGFR TKI疗效预测因子。最近的研究提示，抗微管的细胞毒药物如紫杉类能有效作用于BIM的过表达，由此可考虑相应的克服BIM原发性耐药的方法[3]。52.1%的与会专家赞同治疗前应检测BIM以判断是否出现原发性耐药。2 共识二：对EGFR TKI耐药的突变型肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验共识级别：2A。对EGFR TKI耐药产生的机制，目前有两种观点，一是获得性模型(也称获得性突变)，指的是长期使用EGFR TKI后药物诱发的突变或旁路激活，如守门基因T790M的突变，其证据是体外EGFR突变敏感细胞株PC-9与吉非替尼长期培养可诱导出T790M的突变而成为PC-9R耐药细胞株。二是选择性模型(也称克隆选择)，指的是在未治的肿瘤中已存在占优势的敏感和少数的耐药细胞，长期用药后敏感细胞被杀灭而原来少量的耐药细胞被选择出来成为优势细胞[4]。目前越来越多的证据支持选择性模型。目前最常见的耐药机制是T790M，约占50%。T790M为EGFR的20号外显子(Exon20)第790位点上的苏氨酸(threonine)为蛋氨酸(methionine)所取代。分子模拟提示T790M改变了ATP的亲和性，导致EGFR TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药[5-6]。如果采用比直接测序法更为敏感的方法检测未经治疗的EGFR突变型肺癌，31.5%的患者可同时存在T790M，但这些患者同样对EGFR TKI敏感，因此，治疗前低丰度的T790M不影响EGFR TKI的应用，但可提示其发展趋势和耐药机制[7]。需注意的是，T790M可和其他引起耐药的分子事件如C-Met同时存在，这大大增加了治疗的难度。5%～20%的EGFR TKI耐药是由C-Met所引起。不同于T790M，C-M