哺乳动物体内色素形成机制及白化病研究进展.docVIP

哺乳动物体内色素形成机制及白化病研究进展 摘要：黑色素对哺乳动物体色及眼睛颜色的形成起重要作用。本 文对黑色素、黑色素形成的可能机制、涉及到的部分基因、蛋白质，白化病中的OCA作简要探讨。 关键词：黑色素 白化病 酪氨酸酶 黑色素皮质激素受体1 1．黑色素的研究现状 1.1 黑色素的化学本质及分类 黑色素（melanin）为不溶于水和大多数溶剂的无定形小颗粒，属于一种蛋白质衍生物，为褐色或者黑色，发生于黑素细胞中。黑色素的基本结构是一些共价交联的吲哚环，但并非所有结构清楚。多数黑色素都是吲哚的多聚物，还包括一些不定量的其它化合过程的吲哚的前提产物。它广泛存在于高等动物的皮肤、粘膜、视网膜、软脑膜、胆囊及卵巢处，根据黑色素的种类和含量不同，动物皮肤的颜色也有所不同；在一些昆虫的表皮中也可以大量存在黑色素[1]. 黑色素是一种生物多聚体，主要分两大类：一类是真黑色素， 包括黑色、褐色两种色素类型，表现为棕色和黑色，比棕黑色素难溶解，不含硫原子，黑色的头发、牛羊的眼睛中含有这种真黑色素。另一类是棕黑色素，表现红色和黄色。含有硫原子，易溶于碱性溶液，它在红头发、蓝眼睛中大量存在、它们都是有酪氨酸和苯丙氨酸经一些列氨化酶的催化形成的[2]。 2．黑色素合成相关基因 对小鼠的研究表明，超过127个基因座影响毛色的形成过程[3-4]。 其中一个或几个基因的突变将导致动物毛色发生一定程度的改变。现将几个研究较为清楚的基因介绍如下。 2.1.黑色素细胞形成相关基因 2.1.1 MITF(Microphthalmia-Associtated Transcription Factor)基因 MITF（小眼畸形相关转录因子）是一个螺旋-环-螺旋碱性亮氨酸拉链转录因子，真核生物基因调控中扮演重要角色。该基因编码的MITF 蛋白，可与酪氨酸基因家族启动子中CATGTG 序列结合，调控酪氨酸基因家族的表达[5-6]。它参与诱导调节神经嵴细胞分化形成黑色素细胞[7],该基因突变可导致皮肤、内耳、眼睛黑色素细胞及视网膜上皮细胞缺乏或功能性障碍，表现为皮肤色素减少、听力损害和虹膜色素异常[8]。 2.1.2 KIT基因及KIT配体(KITL) KIT 基因发生变异，会扰乱肥大细胞生长因子在生皮节和上表皮通道间的扩散，使黑色素细胞不能成活，最终导致毛色因毛根中缺乏黑色素细胞及其前体物而呈白色[5]。KIT基因的突变可能会导致黑色素细胞的增殖、迁移和存活，从而使动物呈现不同的毛色。然而眼睛、耳朵的黑色素细胞对KIT同路的敏感性不及皮肤黑色素细胞[9]。而KIT配体（KITL）是干细胞因子及主要的细胞生长因子，在成体皮肤黑色素细胞系的发育和维持中起到重要的作用，不可缺少[10]。 2.1.3 EDNRB基因及EDN3 神精嵴细胞分化黑色素细胞，不仅需要KIT基因的作用，而且需要EDNRB基因的参与。两者中任何一个突变均会导致胚胎黑色素前体细胞数量的减少，从而导致毛色丧失。EDN3为其配位体，其作用为和KITL 共同介导黑色素细胞的分化。在胚胎干细胞和突变株小鼠体内的试验中发现，黑色素前体细胞在胚胎中的存活与EDNRB、KIT信号转导途径之一相关，两者同时缺乏时会影响表型[11]。 2.2 黑色素合成相关基因 2.2.1 酪氨酸酶基因(TYR) TYR 基因参与黑色素形成的调控[12]，在不同的种族黑色素细胞之间的表达没有发现较大差异[13]。当紫外线照射皮肤时，皮肤受到刺激后TRY表达量增加可以导致黑色素合成增加[14]。它催化酪氨酸羟化生成黑色素合成的中间产物多巴[15]。而L-多巴既是TYR 的催化产物，也是TYR的激活辅助因子[16]。TRY是黑色素形成的关键酶也是限速酶之一，它的表达活性决定着黑色素合成的数量及速度。在鼠中，TYR被定位在白化位点上，它的突变会导致白化发生，因此该基因的序列及克隆多被用于研究白化病等[17]。 2.2.2 酪氨酸酶相关蛋白基因(TYRP1、TYRP2) TYRP1基因位于人类第9号染色体，TYRP2基因位于人类第13号染色体，5，6-二羟基吲哚羧酸氧化酶(由TYRP1编码)和多巴色素互变酶(由TYRP2 编码)在黑色素合成过程中起到限速作用，为限速酶并且决定了黑色素合成的种类和数量[18]。其中，TYRP1在黑色素产生的最后几步起催化作用，是黑色和咖啡色分化的关键因素。TYRP1 还参与维持黑色素的超微结构，影响黑色素细胞的增殖与凋亡[19]，所以它也是哺乳动物中毛色变异的主效基因之一。大量的研究主要集中在TYRP1 上，对人类的研究表明，TYRP1蛋白的表达量因种族不同而存在差异[20]。 2.3 黑色素合成类型转变相关基因 2.3.1 黑素皮质激素受体(MC1R) 基因MC1R被视为哺乳动物毛色变异研究的主