百草枯中毒机制与临床治疗的研究进展.docVIP

百草枯中毒机制与临床治疗的研究进展 薛维亮。胡峰．杜莉 百草枯(paraquat，PQ)又称对草快、克芜踪。化学名为1，1一二甲基-4，4一联吡啶阳离子盐，于1962年首次生产、使用。是日前世界范围内广泛使用的有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂。对人畜有较强毒性，病死率报道不一，大约为50％一80％，但总的来说．急性中毒病死率很高[1]。治疗难度大，预后极差，预后与中毒时间及服药剂量直接相关。目前缺乏特效解毒剂，以及有效降低毒物毒性的治疗手段。对于PQ中毒的治疗尚处于探索阶段，现就近年国内外PQ的中毒机制及治疗进展作一综述。 l 百草枯的理化性质及体内代谢 PQ纯品为白色结晶，分子式为C=H14N2-2C1，以阳离子形式存在，易溶于水，微溶于洒精，熔点为175—180℃，沸点为300 oC。在酸性及中性溶液中稳定，可被碱水解，和土壤接触后能快速分解，极少残留。可经皮肤、呼吸道、消化道进人体内，在局部有明显的刺激、腐蚀作用。口服吸收率为5％一15％，吸收后几乎不与血浆蛋白结合．2 h后血药浓度达峰值．15—20h后血浆浓度缓慢下降。以原型从肾脏排出。进人体内的百草枯被肺部细胞所摄取并于肺部蓄积．其浓度可为血液浓度的10,-90倍。成人121服半数致死量(LDS0)约50 Ing，kg，通常儿童服20％百草枯4．5 IIll，成人服20％百草枯lO一20ml即可致死。 2百草枯的中毒机制 百草枯中毒机制尚不完全清楚。大致有以下几种学说。 2.l氧自由基产生学说 目前认为，PQ可以选择性地在肺内聚集，是由于肺内存在着胺类物质转运系统，而PQ和二胺、多胺及二硫胱胺具有结构上的相似性，PQ可与胺类物质竞争．通过肺泡Ⅱ型细胞的能量依赖性多胺摄取途径而积聚在肺内。经过氧化还原途径导致有毒的活性氧剧增。和还原型尼克酸胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)及其它还原物质消耗。PQ进人人体内经过NADPH辅助的单电子还原为自由基，然后再与分子氧反应形成联成毗啶阳离子和超氧阴离子，后者在超过氧化物歧化酶作用下歧化形成过氧化氢．过氧化氢在Fe存在下形成毒性更高的自由基如羟自由基．从而诱导脂质过氧化反应，直接损害主要细胞成分。细胞膜的主要组成是膜蛋白、胆固醇和磷脂，后者富含多不饱和脂肪酸(polyunaa turated fattv acid，PUFA)，PUFA易与自由基反应生成脂质过氧化氢．甚至引起PUFA断裂使膜的流动性下降[2]，通透性异常增大，脆性增加，易于破裂，影响正常膜功能的维持。PQ的氧化还原循环，过氧化氢和脂质过氧化氢的消除均消耗NADPH．这不但导致氧化性毒性损害．还使NADPH大量减少以至于难以维持其生理功能．后一情况本身即可损伤细胞。并使细胞对自由基损伤更为敏感。 2．2线粒体损伤学说 除了细胞膜外，脂质过氧化还可引起线粒体膜渗透性增加。从而引起线粒体肿胀，Costantini等[3]发现vo使线粒体内膜通透性转换孔的电压感受器上一个主要二茧ic基化合物的氧化．诱导钙离子依赖性通透性转换孔不适当打开，导致线粒体内膜去极化；大剂量PQ(40mg／kg)可诱导线粒体内膜脂质过氧化反应。此外PQ导致NADPH大量氧化消耗使许多需要NADPH参与的生化反应无法进行；PQ还可快速激活磷酸戊糖途径，剂量依赖性地抑制脂肪酸的合成。 2．3分子生物学说 目前对PQ的致病机理的研究已深入到分子和基因表达水平。PQ中毒后可引起基因的异常表达或启动细胞凋亡途径[4]．Tomita等[5]运用多聚酶链反应方法从PQ处理(腹膜内注射20 m玑g)的大鼠中对比分离出26个受PQ影响的片段，测定其核苷酸顺序。发现PQ中毒3 d后出现了某些基因在转录水平的激活和肺内巨噬细胞的脂代谢异常，这可能是PQ诱发肺内损伤的重要起始机制。 2．4酶失衡学说 在目前的新研究中还着眼于肺纤维化的各种酶的变化．Ruiz等[6]的研究认为胶原酶和金属蛋白酶的组织抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)之间的不平衡．过度的凝胶分解活性(nclatinolytic activity)和肺泡上皮凋亡(epithelial apoptosis)9七同参与了肺纤维化的产生。但是这些研究仍处于起始阶段，更进一步的研究将能够揭示这些机制的深层次的关系。为临床治疗提供有效的依据。 4百草枯中毒的治疗 4．1减少毒物的吸收、促进毒物的排泄 4．2加强对症治疗和非标志性体征平稳如抗感染、支持循环、呼吸和辅助呼吸、改善消化道出血等。 4．2．1 抗氧化剂维生素C、维生素E、谷胱甘肽的抗氧化作用已基本得到公认，但大多数抗氧化剂不能改变PQ毒性．可能是不能穿过细胞膜或使PO不能从细胞内迅速清除。Cho等II佣在评价低浓度吸入NO对PO中毒引起肺损伤疗效研