2011年-2015年专利到期农药品种之氟啶虫酰胺.docVIP

2011年-2015年专利到期农药品种之氟啶虫酰胺1、理化性质 氟啶虫酰胺外观为白色无味固体粉末，熔点157.5℃，蒸气压(20℃)2.55×10-6Pa，溶解度(g／L,20℃)：水5.2、丙酮157.1、甲醇89.0，对热稳定。 化学名称：N-氰甲基-（4-三氟甲基）烟酰胺 CA登录号：[158062-67-0]；分子式：C9H6F3N3O 结构式如下： 2、毒性及环境生物安全评价 氟啶虫酰胺原药大鼠急性经口LD50雄性为884mg/kg，雌性为1768mg/kg；急性经皮LD505000mg/kg；对兔皮肤、眼睛无刺激性；豚鼠皮肤变态反应(致敏)试验结果为无致敏性;大鼠13周亚慢性喂养试验最大无作用剂量,雄性为12.11mg/kg·d,雌性为72.3mg/kg·d;Ames试验,小鼠骨髓细胞微核试验等4项致突变试验结果均为阴性,为无致突变作用;大鼠2年慢性和致癌试验结果为无致癌性。10%氟啶虫酰胺水分散粒剂大鼠急性经口、急性经皮LD50均2000mg/kg;对兔皮肤无刺激性,对眼睛有刺激性；豚鼠皮肤变态反应(致敏)试验结果为无致敏性。氟啶虫酰胺原药和10%氟啶虫酰胺水分散粒剂均属低毒杀虫剂。 10%氟啶虫酰胺水分散粒剂对鲤鱼LC50(96h)为853mg/L;北美鹌鹑LD502250mg/kg;蜜蜂急性接触和经口药剂无作用浓度1000mg/kg(100倍稀释液);家蚕(3龄)经口无作用浓度200mg/kg;对捕食螨在药剂200mg/kg浓度时安全。该药对鱼、鸟、蜜蜂和家蚕均为低毒。 3、作用机理 氟啶虫酰胺是一种吡啶酰胺类昆虫生长调节剂,蚜虫等刺吸式口器害虫取食吸入带有氟啶虫酰胺的植物汁液后，会被迅速阻止吸汁，立即停止取食，且这种拒食作用具有不可恢复性。1小时之内完全没有排泄物出现，结果表明，氟啶虫酰胺主要的杀虫作用机理就是使昆虫饥饿而死。似乎氟啶虫酰胺的杀虫作用类似于吡蚜酮，但两者的作用机制还是存在不同。比如，吡蚜酮能使飞蝗前肠的自发性收缩增强，但氟啶虫酰胺没有此作用。这些发现证明了氟啶虫酰胺与吡蚜酮的作用机理不同。氟啶虫酰胺对成虫和幼虫都具有杀虫活性。多数处理过的蚜虫表现运动失调，一些蚜虫腿部关节肿大，无法正常爬行。这些结果也表明，氟啶虫酰胺也通过神经系统作用于蚜虫。但氟啶虫酰胺及其衍生物对典型的神经毒剂作用靶标，如乙酰胆碱酯酶和烟碱乙酰胆碱受体，没有作用。综合这些典型的中毒症状，认为氟啶虫酰胺具有新型的靶标作用机制。 4、专利概况 涉及氟啶虫酰胺最早的中国专利为酰胺化合物及其盐，它们的制造工艺及其农药组合物，申请号为C申请日为1993.07.23，公开（公告）号为CN1044233C，申请人为日本石原产业株式会社，该专利将于2013年7月23日届满。 本发明涉及酰胺化合物及其盐，它们的制备方法和含它们的农药组合物。式(Ⅰ)为酰胺化合物或其盐，其中各符号的定义如说明书中所述。 5、上市及登记情况 日本石原产业公司于1998年开始对氟啶虫酰胺进行正式药效试验，2003年上市，从2004年开始，已在多个国家登记注册。2006年在日本登记，用于果树、蔬菜、茶防治害虫。2006年日本石原产业公司与FMC公司合作在巴西、美国对该杀虫剂进行了登记，主要用于棉花、蔬菜、果树防治害虫。2007年在意大利获准登记，主要用于防治水果、蔬菜等作物害虫。目前已在全球二十多个国家获得登记。2007年该药剂已有O.42亿美元的销售额。 我国登记情况如下： 6、合成方法 6.1中间体4-三氟甲基烟酸的合成 以乙基乙烯醚为起始原料合成4-三氟甲基烟酸, 总收率为55.6%（以乙基乙烯醚计），易工业化。 6.1.1 4-氨基-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮合成： 将乙基乙烯醚和吡啶溶于甲苯中。将三氟乙酰氯在冷却下，滴加到上述溶液中去。反应，后处理。所得甲苯溶液用GC证实是：4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。将干燥氨气在冷却下通入上述溶液中去。反应，后处理，减压蒸馏，得产品，收率84%（以乙基乙烯醚计）。 6.1.2 N-1-甲氧基-2-甲氧基羰基乙基-4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯胺合成： 将4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，在冷却下加入到含氢化钠的DMF溶液中去。将3-甲氧基丙烯酸甲酯滴加进去。反应，后处理。结晶干燥。产品收率84.8%。 6.1.3 4-三氟甲基烟酸的合成： 将N-1-甲氧基-2-甲氧基羰基乙基-4,4,4-三氟-3-氧-1-丁烯胺的甲醇溶液，在一定温度，滴加到含甲醇钠的甲醇溶液中去。反应，后处理。结晶干燥。产品收率78.1%。 6.2 氟啶虫酰胺的合成（共有二种方法） 6.