中药调控肝低密度脂蛋白受体基因表达探究进展.doc

中药调控肝低密度脂蛋白受体基因表达探究进展摘　要：在梳理近年国内外降脂中药研宛成果的基础上，分别从降脂中药体外筛选模型、有效单体、复方争单味降脂中药以及降脂中成药等几个方面详细阐述降脂中药调控肝LDL－R基因表达的研究现状，使中药药理的作用靶点、作用环节及作用机理更加清楚，促进中药新药研究及临床疗效的提高和中医药理论的创新。 关键词：中药；肝脏低密度脂蛋白受体；基因表达；综述 中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1673－7717(2007)07－1382－03 近年来，随着分子生物学、药理学的发展，从分子、基因水平阐明中草药调脂机制，已成为中外医家研究的重点。针对脂质代谢关键环节――肝低密度脂蛋白受体(Lowdensity lipopmtein－receptor LDL－R)基因为切入点，以中药单体、单味中药、复方汤剂通过提高肝LDL－R基因表达治疗脂质代谢紊乱取得较大进展，现仅就国内外相关研究综述如下。 1　肝LDL－R对脂质代谢的调控机制 LDL－R于1973年由美国Goidstein和Brown博士发现，LDL－R基因位于人类第19号染色体短臂末端(p13.1－p13.3)，全长45kb，是编码860个氨基酸的受体前体蛋白，由18个外显子和17个内含子组成。LDL－R具有两种功能：为细胞提供胆固醇和从血液中除去富含胆固醇的脂蛋白颗粒以防止脂质在血液循环中积聚。在分子水平对LDL－R基因表达和转录水平的调控主要有3个机制：转录水平LDL－R基因启动子的激活和抑制、固醇类分子的负反馈抑制以及转录后mRNA分子稳定性的提高与降低。当细胞处于高胆固醇负荷时，可下行抑制LDL－R基因的转录，使其表达下降，LDL－R数目减少，反之亦然。进一步研究发现这一机制与LOL－R基因启动子5－区域存在的固醇调节元件结合蛋白的合成及其与LDL－R基因启动子固醇调节元件(SRE－1)的结合有关。当细胞固醇缺乏时，SRE－I作为一个条件性增强子促进LDL-B基因表达。相反则抑制LDL－R基因表达，这一精巧的固醇反馈抑制性调控机制，使细胞能够保持胆固醇的精巧平衡，又保证细胞有足够胆固醇的可利用，又不致堆积过多造成危害。 胆固醇经LDL－R受体途径输入细胞的量取决于低密度脂蛋白(LOW density lipoprotein LDL)占据受体的数目，而细胞表面受体的数目则随细胞对胆固醇的需求和细胞活动的微环境而变动。长期的高脂肪和高胆固醇饮食会引起总胆固醇(Total cholesterol TC)和低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein－cholesterol LDL－C)升高。减弱肝细胞膜流动性，影响脂蛋白受体活性，干扰LDL与肝细胞膜上LDL－R的结合，致细胞内TC增多，LDL－R合成减少，肝细胞摄取、转变及排泄LDL－C减少，致使血中TC、TG水平升高，尤其是LDL水平升高，增加高脂血症、脂肪肝的危险性。 2　中药复方汤剂对肝LDL－R基因表达调控机制的研究 中药复方汤剂主要通过多部位、多靶点增强肝脏LDL－R基因表达，促进LDL－R蛋白合成，增加肝细胞表面的LDL－R受体数量与活性，综合调节和纠正脂质代谢。金华等，应用调肝导浊中药观察体外培养肝细胞膜LDL－R－mRNA表达水平，发现肝细胞膜LDL受体增加，不仅超过未用药的高脂血清培养组，而且高于正常组，提示调肝导浊中药可直接作用于肝细胞LDL受体基因或影响基因某个环节而使转录增加，提高肝细胞LDL受体的活性而降血脂；韩峰等，采用百草降脂灵研究动脉粥样硬化兔模型LDL－R－mRNA的表达情况，发现百草降脂灵可以直接激活LDL－R基因的表达；李文彪等，研究发现大鼠高脂饮食后肝细胞LDL－R基因表达水平普遍下降，肝细胞LDL－R基因的特异性扩增条带较弱，应用清源调脂胶囊后高脂喂养组大鼠肝细胞LDL－R基因的表达与未用药组相比。LDL－R基因的表达水平有所升高，与仅用高脂喂养组大鼠相比有显著性差异，提示清源调脂胶囊可改善和诱发高脂血症大鼠LDL－R基因的表达，并能有效提高LDL－R基因表达水平；叶勇等，用化痰活血方研究高脂血症大鼠模型，显示化痰活血方可增加肝脏LDL－R基因的表达，继而促进LDL－R蛋白合成，增加肝表面的LDL－R数量与活性，增强肝脏对脂质等代谢功能，从而保证有较多的LDL－R与LDL－c结合，加快血中LDL的清除和脂蛋白分解，调控血脂的代谢。 中药复方汤剂还能有效的解除高血脂对LDL－R转录的抑制，继而增加肝脏LDL－R基因表达而纠正脂质代谢的紊乱。关建红等，研究调脂续命饮时发现，该药能通过促进体内胆固醇从肠道和皮肤途径排泄，减轻肝细胞的胆固醇负荷，解除其对LDL－R基因转录的