SLFN11基因表达水平影响人肠癌细胞株对SN38敏感性.docVIP

　　SLFN11基因表达水平影响人肠癌细胞株对SN38敏感性 前 言 结直肠癌（colorectal cancer CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率居世界第三位，死亡率居肿瘤第二位[1]。我国结直肠癌发病率也呈逐渐上升趋势，在北京、上海等一线城市，结直肠癌发病率也已跃居恶性肿瘤的第三位，每年新发病例高达 40 万[2]。大约 40-50%结直肠癌患者初诊时就已有远处转移；即使进行了根治性手术切除的早期患者，最终仍有 50%患者会发生远处转移[3]。因此，抗肿瘤药物治疗成为延长患者生存时间的主要手段。近些年随着伊立替康(CPT-11)、奥沙利铂等新药的上市，CRC 患者的近期有效率和疗效得到提高[4]。CPT-11 是拓扑异构酶 1( topoisomerase 1，Top 1)抑制剂，Top 1 是对 DNA 的复制、转录、重组和修复等过程起着重要的作用一种核酶。已有研究证实，Top 1 的含量和活性在肿瘤细胞中要明显高于正常细胞，特别在S期肿瘤细胞中活性显著升高，CPT-11进入细胞后，可以与 Topo-DNA 复合物共价结合形成稳定的 Topo-药物-DNA 复合物，从而抑制 DNA 复制和引起 DNA 链断裂，通过有效抑制肿瘤细胞的快速增殖方式杀死肿瘤细胞。因此，CPT-11 是一种重要的抗肿瘤药物[5,6]。CPT-11 为基础的联合治疗已成为进展期 CRC 的一、二线标准治疗[7]。多项研究发现，以 CPT-11 为基础的新辅助化疗可获得较高的肿瘤切除率，并能延长患者的肿瘤进展时间( TTP) 和总生存时间( OS)[8]。这种方案虽然可使转移性结直肠癌患者的生存期延长至 20 个月，但是 CPT-11 单药有效率仅为 20-30%，联合用药有效率大约为 35-50%[9]。这可能与个体遗传、基因多态性相关，因此寻找 CPT-11 疗效预测因子、制定合适的个体化的治疗方案，可以最大改善患者疗效、减少患者副作用。但目前还没有有效的疗效预测因子，还不能筛选出耐药的患者，导致多数患者化疗后，不但疾病进展，而且还要承受很多的副作用。因此，探索能够预测CPT-11 疗效的标志因子就成为提高疗效的必经之路。 CPT-11 体内主要在肝脏的代谢，极易被羧酸酯酶水解转变成细胞毒性更强的活性代谢产物 SN-38，SN-38 经过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶家族（UGTs）代谢成无活性的SN-38G，经胆汁排泄入肠，在肠道细菌 beta;-葡萄糖醛酸酶作用下又转变为 SN-38，引发肠粘膜损伤及迟发型腹泻，而肠道内的UGTs酶又可再度催化SN-38为SN-38G。因为SN-38的浓度直接关系到 CPT-11 的疗效和毒性，所以 UGTs 酶的活性可能与 CPT-11 的疗效及不良反应密切相关[10]。目前，与 CPT-11 相关的基因研究主要集中于 UGTs 成员之一UGT1A1。已有研究结果表明： UGT1A1 的*28 多态性和*6 突变与 CPT-11 的毒性显著相关[11]。UGT1A1*28 的患者应用 CPT-11 后发生血液学毒性的机率升高。FDA 建议*28 纯合子的患者使用 CPT-11 治疗时应该减量。因为 UGT1A1*28 的患者 CPT-11 的有效率较野生型高，减量之后的获益尚需要进一步的临床研究[12]。 因为种族差异，UGT1A1 的*6（Ggt;A）在亚洲人群中发生率较高加索人群中高，突变型 A/A 的患者较 A/G 或 G/G 的患者应用CPT-11 后发生血液学毒性及非血液学毒性的的风险均明显升高，疗效较差[13]。因此，联合 UGT1A1*28 和 UGT1A1*6 可以较好的预测患者应用 CPT-11 的毒性反应，这为 CRC 患者进行 CPT-11 为主的治疗方案提供了个体化治疗的依据，可以指导患者 CPT-11 用量。但UGT1A1*28 和 UGT1A1*6 主要是 CPT-11 的毒性预测因子，对于 CPT-11 的疗效来说，结论尚存在争议。因此，CPT-11 的疗效预测因子的研究显得极为重要。如果能找到有效的CPT-11 疗效预测因子，与 CPT-11 毒性预测因子 UGT1A1 联合检测，对指导 CRC 患者的个体化治疗具有显著性的临床意义。近年有关 CPT-11 的疗效预测因子的研究结果一直没有得到证实。有研究发现肿瘤组织中 Top 1 表达量高的 CRC 患者对 CPT-11 疗效好，总生存期较 Top 1 表达量低的患者多 2.7 个月[14]。但该结论在随后的另一项独立研究中未得到证实[15]。Dopeso H 等通过微阵列方法提出 CRC 肿瘤组织 aprataxin 蛋白表达量与 CPT-11 疗效相关，aprataxin是核苷酸水解酶和转移酶的组氨酸三联体超家族