5 纳米抗炎药物.docVIP

第5章 纳米抗炎药物 5.1 概述 　 非甾体抗炎药物(NSAIDs)是治疗风湿性疾病的常用药物,临床上常用于治疗骨关节、肌肉和软组织的炎症。据不完全统计,全世界大约有一亿多人在服用NSAIDs,其中有一半以上是60岁以上的老年患者。在中国，各种原因引起的急慢性疼痛病人约占门诊就诊患者总人数的1/5～1/4。可以说NSAIDs是全球处方药中最常用的一类[1]。1899年德国拜耳公司通过水杨酸乙酰化所得阿司匹林成为第一个产品。阿司匹林推向市场,标志着现代抗炎治疗时代的开始。但阿司匹林引起胃肠道的副反应限制了它的使用。20世纪50年代出现的吡唑啉酮类药物如保泰松,因其具更强的抗炎和止痛作用,风靡药坛达20余年,但因其引起骨髓和其他系统的毒副反应而被视为需慎用的药物。20世纪60年代上市的吲哚乙酸类药物吲哚美辛,以其强抗炎、止痛和解热作用以及价格低廉,至今在广泛使用,但由于吲哚美辛对胃肠、肝和肾的不良作用以及不适于老年人且有心血管并发症者使用,也逐渐被新一代药物取代。20世纪70年代推出以布洛芬为代表的丙酸类药物以双氯芬酸钠为代表的苯乙酸类药物以炎痛喜康为代表的喜康类药物以依托劳那酯为代表的邻氨苯甲酸类药物等。这些品种与阿司匹林相比,均以疗效更好,或副反应更少而广泛应用于临床,其中布洛芬和双氯芬酸钠更受青睐。20世纪90年代上市的同类产品有舒林酸、阿西美辛及萘普酮类等药品,另外选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂,如尼美舒利，特异性COX-2抑制药如罗非昔布(rofecoxib),先后在墨西哥、美国、英国和中国上市，以其显著的疗效和较低的不良反应而受到重视[2,3,4]。纳米NSAIDs[5]。 5.1.1　作用机制 NSAIDs的共同作用机制是通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase,COX)而减少前列腺素(prostaglandin,PG)的生成。最近研究发现, COX和其产物在鸡胚成纤维细胞中有阻止细胞凋亡的作用，而NSAIDs能导致鸡胚成纤维细胞程序性死亡即凋亡[6,7],NSAIDs抑制COX,减少PG生成,使炎症部位的充血、渗出、肿胀、疼痛等炎症反应均得以控制。为此NSAIDs发挥了它的抗炎作用。但由于机体的某些组织如胃粘膜、肾单元中具有生理功能的前列腺素亦被NSAIDS所抑制,因此服用后会出现一些不良反应,其中以影响胃肠而有上腹不适、消化不良、胃粘膜溃疡伴以出血穿孔最为常见。现已明确各个NSAID的疗效基本相似,但不良反应却有差异,以胃肠不良反应来进行比较则看出吲哚美辛、炎痛昔康、酮布芬的不良反应大于布洛芬、萘普生、双氯芬酸等。约有1%的服用NSAIDs者出现肾的不良反应。有人认为软骨的正常代谢亦与其内含生理性PGE有关[8] 现已清楚,COX-1是一种结构同型酶,分布广泛,存在于PG合成细胞的内质网中。COX-1的功能是合成生理性PG,以维持胃粘膜完整性,调节血小板的聚集和外周血管阻力,并调节 5.1.2 NSAIDs分类 根据化学结构分为羧酸类、烯酸类及其他三类。 根据对COX-1和COX-2的作用可将NSAIDs分为四类[16，17，18]。 选择性COX-1抑制剂 低剂量阿司匹林选择性抑制血小板COX-1的活性，发挥抗血栓作用。 非选择性环氧酶抑制剂 对COX-1和COX-2 均有抑制作用，包括高剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸、布洛芬等。这类药物不仅具有抗炎作用，而且抑制胃肠道、肾脏、血小板产生PGs, 从而导致胃肠道、肾脏不良反应的发生和抑制血小板聚集。大剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康等对COX-2的作用与对COX-1的作用相似，故不良反应较小。 选择性COX-2抑制剂 尼美舒利、美洛昔康、水杨酸等选择性抑制COX-2的活性，对血小板、胃肠道、肾的PGs合成几乎无影响，对阿司匹林诱发哮喘的病人较安全。 高度选择性COX-2抑制剂 塞来昔布(celecoxib)，罗非昔布(rofecoxib)。 5.1.3 不良反应[19,20] 　 胃肠道不良反应 　 NSAIDs对胃肠黏膜组织的损伤最常见。病变主要位于胃窦、幽门前、胃体部。用药者中，50%可见胃黏膜糜烂，20%～30%可能引发溃疡出血, 甚至小肠出血, 结肠出血, 回肠吸收功能障碍等[21]。另有研究表明NSAIDs肠肝循环可能在肠损伤中起重要作用[22]。 　 肾脏不良反应 　 NSAIDs可能引发轻微水钠潴留、亦可致高血钾、蛋白尿、管型尿、血尿, 甚至急性间质性肾炎、可逆性急性肾功能不全、肾乳头坏死等。布洛芬、萘普生可致肾病综合征, 酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。 　 肝损害 肝脏毒性作用较小，但15%的患者服用NSAIDs后可有血清转氨酶水平升高，胆红素增多