神经纤维瘤病相关因素及治疗进展.doc

神经纤维瘤病相关因素及治疗进展神经纤维瘤(NF)是一常见遗传性疾病,其发生率为每3 000个新生儿中发生1例,常染色体显性遗传。分为两型:①Von Recklinghausen病,或称NF1型,最为常见;②NF2型,较少见,约在55 000例新生儿中发生1例。由于不同突变的表达,它可发生在多种组织和器官,患者一般寿命缩短1O～15岁,平均寿命61.6岁。因为在儿童期,有关此病的死亡多由于颅内肿瘤,其次为恶性周围神经鞘瘤、胚胎型肿瘤或丛状神经纤维瘤扩展至重要结构;而在成人,死亡多由于恶性周围神经鞘瘤或软组织肉瘤、胃肠道出血、继发于神经纤维瘤血管病的颅内出血等。 1历史回顾 早在1847年Virchow首次报道了一家数人患有多发性神经纤维瘤病。到1849年Smith对神经纤维瘤的临床症状作了较为全面的描述。随后德国内科医生Von Recklinghausen于1882年通过病理学研究对其组织学特点及其与神经系统的关系作了详细的阐述。因此,本病也称Von Recklinghausen病。1896年又加入色素变化的描述,以后Yakovler及Guthrie(1931)、Lichtesfein(1949)、Growe、Schull(1956)等也从临床、病理、病因等方面作了全面研究。Lisch(1937)又注意到眼睛有错构结节,1964年,Crowe报道了腋窝雀斑痣,但直到1981年本病极为常见的Lisch结节才被人们所认识。最近确认此结节在20岁以上的神经纤维瘤I型患者中的出现率为100%[1]。 2病因病理 本病是中胚层和神经外胚层的病变,为常染色体显性遗传,现已明确,神经纤维瘤病I型和Ⅱ型的遗传缺陷在不同染色体上。NF1是第17对染色体,NF2是第22对染色体[2]。本病主要是由于神经系统结缔组织增生所引起的各种肿瘤,包括错构瘤。其典型病理改变是由棱形细胞组成的神经纤维瘤,肿瘤成分主要是增生的神经胶质和雪旺氏细胞。最常见的肿瘤为听神经纤维瘤。且多为双侧,也可发生三叉神经纤维瘤、视神经胶质瘤、脑胶质瘤及多发性脑膜瘤等。椎管内肿瘤好发于脊神经根及马尾部。皮肤及皮下神经纤维瘤多位于真皮和侵入皮下,并累及结缔组织。神经纤维瘤一般不会形成神经纤维肉瘤。在一组病例研究中,678例患者有21例出现神经纤维肉瘤,而且在伴有丛状神经瘤或皮下神经瘤时最常见。 有学者将神经纤维瘤分为5个病理类型:I型(局限性神经纤维瘤病):以丛状神经瘤为特征,即以某一区域的神经干扭曲、增生过长、伴有结缔组织及神经组织增生为主;Ⅱ型(全身性皮肤神经纤维瘤病):以多发性皮肤结节及皮肤色素斑为主要特征;Ⅲ型(深部周围神经干的神经瘤,神经纤维瘤和神经鞘瘤):以深部神经干受累为特征。IV型(颅神经干的神经瘤、神经鞘瘤)常与Ⅲ型并存,V型(并发脑瘤和脑瘤样变)多与上述各型并存[3]。 3分子遗传学水平 NF1基因于1990年被克隆出来,定位于17q11.2,其全长约350kb,包含60个外显子,可以转录形成ll～l3kb的mRNA,编码2 818个氨基酸的蛋白,称之为神经纤维蛋白。NFl基因的肿瘤抑制功能被认为主要是依赖它的下调原癌基因ras而实现的。NFl基因表达的丢失导致神经纤维素RasGAP功能的丧失,最终导致Ras活性的增加,细胞增生以及肿瘤的形成[4]。 NF2的遗传学特征不同于NF1,1993年Rouleau、Troffater同时报道了NF2基因的克隆,前者在D22S212和D22S32之间用位置克隆策略克隆出NF2基因,后者在D22S1和D22S26之间发现NF2基因。NF2基因的位点在22号染色体长臂。现已将NF2基因定位于22q12,并认为NF2基因为肿瘤抑制基因(根据基因对细胞生长、分化的影响分两类:对生长有正性影响的称原癌基因,有负性影响的称肿瘤抑制基因)。NF2基因定位于22号染色体长臂1区二带(22q12),含17个外显子,转录产物为4.5kb mRNA,编码一个含595个氨基酸的蛋白质,命名Schwannomin或Merlin。NF2的临床表现有两种:Wishart型,早期发病(20岁),症状较轻且局限于颅内[5]。 4激素与神经纤维瘤的发生 NF1患者神经纤维瘤的外显有明显的年龄依从性,即青春期后出现,成年期明显增加,晚年则停止或减少。Cunha等[6]也发现了这一现象,认为体内激素水平影响着NF1患者神经纤维瘤的发生发展。激素影响的根据还不清楚,有些研究者通过研究证实了NF1患者神经纤维瘤组织中有生长激素受体的表达,由于生长激素在其他一些良恶性肿瘤中有增生活性,可通过启动各种信号途径如STATS、Ras、MAP激酶、IRS等促进细胞增生,所以生长激素在NF1散发肿瘤的生长调控中可能起