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HIF-1与肺癌关系研究新进展 刘衡，戴天阳* （泸州医学院附属医院，四川泸州，646000） 【摘要】低氧诱导因子-1 (HIF-1) 是机体的一种氧依赖转录激活因子,它通过控制血管生成来调节氧的运输能力,通过调控糖酵解作用来增强机体对低氧的耐受。肿瘤的生长和血管生成与HIF-1 的表达紧密相关。随着对HIF-1在肺癌发生、发展中作用认识的逐渐深入，近年诸多关于HIF-1与肺癌的研究显示HIF-1在肺癌细胞组织中呈高表达，并发现HIF-1的表达与肺癌的生长、浸润、转移及预后关系密切，这提示抑制HIF-1 活性可能成为肺癌治疗的靶点之一。本文就HIF-1的最新研究及与肺癌关系的研究进展作一扼要综述。 【关键词】HIF-1 ；肺癌 低氧诱导因子-1 (hypoxia2inducible factor-1 ,HIF-1) 是1992年由Semenza 等发现的一种氧依赖转录激活因子,通过与低氧反应元件(HRE) 结合,引发下游基因的转录。HIF-1通过控制血管生成来调节氧的运输能力,通过调控糖酵解作用来增强机体对低氧的耐受。肿瘤的生长和血管生成与HIF-1 的表达紧密相关。随着对HIF-1在肺癌发生、发展中作用的研究的逐渐深入，发现HIF-1在肺癌细胞组织中呈高表达，且HIF-1的表达与肺癌的生长、浸润、转移及预后密切相关。故采用HIF-1的抑制剂可能为肺癌的治疗提供了一条新的有效途径。本文就近年关于HIF-1的研究以及与肺癌关系的最新进展作一扼要综述。 1、HIF-1的结构特征 HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β(arylhydrocarbon receptor nuclear t ranslocator , ARNT) 各两个亚单位组成的杂二聚体蛋白( heterodimerprotein) 。HIF-1β为HIF-1的组成性表达,是几种转录因子的共同亚基；而HIF-1α是氧调节蛋白,为HIF-1所独有。人类HIF-1α基因定位于14 号染色体(14q21～q24) , cDNA全长3720 bp ,编码826个氨基酸。其主要结构特征是N端由碱性螺旋-环-螺旋结构域(basic helix- loop-helixdomain ,bHLH) 和保守的PAS（Per 、ANRT、Sim）结构域组成,是与HIF-1β形成异二聚体和结合DNA上顺式反应元件的区域。HIF-1的C端决定了氧调节的稳定性和蛋白的转录活性,包括两个反式激活域( transactivation domain , TAD)即N -TAD和C- TAD,这两个TAD 之间为抑制结构域(inhibitory domain ,ID),能抑制该分子在正常氧条件下的反式激活作用。此外HIF-1α存在两个核定位信号(nuclear localization signal ,NLS) ,其中C端的NLS在介导HIF-1α进入细胞核的过程中起着关键作用[1]。在HIF-1α位于401 - 603 区域, 有一个氧依赖降解区(oxygen dependent degradation domain ,ODDD),当环境氧的浓度超过5%时, 通过激活ubiquitin proteasome 途径,作用于HIF-1α的ODDD区,使其迅速降解,半衰期 5 分钟。如果截去ODDD区,可以使HIF-1α在有氧状态下保持稳定,并且仍具备与ARNT 形成二聚体及与DNA 结合的能力,此时即使环境不缺氧,它也具有完整的转录活性。 2、HIF-1的基因调控 2.1 HIF-1转录活动的调节 在缺氧或不缺氧的条件下，MAPK信号转导通路（mitogen-activated protein kinase，MAPK，有丝分裂原激活蛋白激酶）都能增加HIF的转录活动。Gradin等研究[2]表明，HIF-1转录活动调节的信号转导主要通过MAPK通路完成。有研究[3]发现，低氧或去铁铵（DFO）、钴可以抑制脯胺酰-4-羟化酶活性，稳定HIF-1α，使其进入核内与HIF-1β形成异二聚体，而后HIF-1与靶基因的HRE元件结合，促进靶基因的转录增强。 2.2 HIF-1的反式激活 HIF-1的反式激活需要与一些转录共轭子形成启始复合物从而诱导靶基因的转录，如p300/CBP［cyclic-AMP response element binding protein，CREB binding protein（CBP）］和p160/SRC-1家族蛋白，它们皆有组蛋白乙酰转移酶活性，能变构HIF-1α的染色质结构。p300和CBP参与一系列信号转导，调节特定基因表达，影响细胞增殖、分化及内氧稳定[4]。p300/CBP和p160/SRC-1都能增强定位在HIF-1αC2末端的缺氧诱导反式激活区。 2.3 HI