重要致病菌的耐药机制.docVIP

重要致病菌的耐药机制 1．甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS) 金葡菌可产生一种特殊的青霉素结合蛋白PBP2a，其与β内酰胺类抗生素的亲和力减低，因而产生耐药性(MRSA)。PBP2a 由mecA 基因编码，由转座子携带并整合至葡萄球菌染色体的mec 部位。每株MRSA 菌都有mecA 基因，而敏感株则无。MecRI-mecl 是调节基因，通过抑制mecA 的转录决定PBP2a 的合成水平而调节细菌的耐药程度。在细菌基因组中还存在着辅助基因femA、femB、femC、femD，与甲氧西林耐药性的表达有关。这些辅助基因与mecA 基因协调作用，产生对β内酰胺类抗生素的高度耐药。MecA 基因广泛分布于金葡菌及凝固酶阴性葡萄球菌。带有mecA 基因的菌株对青霉素类、头孢菌素类、单环β内酰胺类抗生素均呈耐药。由于其所在的转座子常带有对其他抗生素的耐药基因，使耐甲氧西林葡萄球菌常可对红霉素、四环素类、夫西地酸、磺胺药、链霉素等氨基苷类及氟喹诺酮类同时耐药，但上述抗生素的耐药机制则各不相同。 1996 年欧洲首次报道了对万古霉素不敏感金葡菌，MIC 为8～16ug/ml，称为VISA(Vancomycin intermediate suscepitble S.aureus)或GISA(Glycopeptide intermediate susceptible S aureus)，其机制尚未完全阐明，可能由于该菌产生过多的靶位，阻断了药物到达靶位，使之不能起抗菌作用。 2．耐万古霉素肠球菌 肠球菌属对万古霉素的耐药性共有6 种基因型，即VanA、VanB、VanC1、VanC2/C3、VanD和VanE。其中VanA、VanB、VanD、VanE为获得性耐药，VanC1和VanC2/C3为固有的耐药性。万古霉素与细菌肽聚糖前体末端的D－丙氨酰－D－丙氨酸结合，抑制细胞壁肽聚糖的合成。耐万古霉素菌株中VanA、VanB、VanD型可产生一组功能相似的连接酶，导致合成D－丙氨酰－D－乳酸取代正常的细胞壁肽聚糖末端的D－丙氨酰－D－丙氨酸，前者与万古霉素的亲和力仅为正常成分的0.001，使万古霉素不能与其靶位结合，造成细菌对万古霉素耐药。VanE、Van C1则导致合成D－丙氨酰－D－丝氨酸取代正常细胞壁的结构。不同基因型耐药肠球菌的表型特点见表1-3-9。 最近澳大利亚报道在肠球菌中分离到一种新的VanG 型耐药株，该菌对万古霉素中度敏感，MIC12－16ug/ml，对替考拉宁敏感，MIC0.5ug/ml。 3．耐青霉素肺炎链球菌 目前肺炎链球菌仍是社区获得性肺炎、中耳炎、窦炎、化脓性脑膜炎等常见感染的最重要病原菌。自从1977 年南非首次报道耐青霉素肺炎链球菌暴发流行，此后世界许多国家地区均有报道，且耐药率迅速上升。耐青霉素肺炎链球菌分为低度耐药株，青霉素的MIC 为0.1～1ug/ml；高度耐药株，MIC≥2ug/ml。耐药机制是细菌PBP 的改变，使其与青霉素的亲和力减低导致耐药。肺炎链球菌有6 种PBP：即PBP1a、1b、2x、2a、2b 和3，其中以2x 和2b 最重要。产生耐药性的原因可能由于青霉素和其他β内酰胺类抗生素产生的选择性压力，使少数几种血清型菌株的PBP 突变成为青霉素低度耐药株；此后细菌通过遗传转化过程，识别、吸收并整合来自异种细菌(可能为草绿色链球菌)的DNA 片段，最后形成高耐菌株。PBP 的改变在9V、19A、23F 和6B 等血清型最为常见。不同耐药菌株其PBP 发生改变的数目和分子质量不同，因而构成不同的PBP 组合类型。同一PBP 类型的菌株其血清型、耐药谱和地理分布等特点均相似。在一些青霉素高耐菌株中还出现了对第三代头孢菌素耐药的菌株，产生的机制为：①青霉素和其他β内酰胺类抗生素的选择性压力造成PBP2x 与PBP2b 发生改变；②头孢菌素类的选择作用使PBP2x 和PBP1a 发生改变。近年已有报告肺炎链球菌对氟喹诺酮类药产生了耐药性，其机制为细菌DNA 旋转酶的编码基因gyrA 和拓异构酶Ⅳ的编码基因parC 和parE等所在的喹诺酮类耐药决定区(quinolone resistance determining region, QRDR)发生突变所致。 4．耐药革兰阴性杆菌 近年来由于许多广谱β内酰胺类抗生素尤其第三代头孢菌素在临床上广泛使用，引起细菌产生许多新的β内酰胺酶，可以水解各种广谱β内酰胺类。1983 年在欧洲首次发现产超广谱酶(ESBL)SHV2 的肺炎克雷伯菌，此后产ESBL 的革兰阴性杆菌在世界各国均有报道，导致对第三代头孢菌素、氨曲南等耐药。其特点为：①主要由大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产生，但在沙门菌属、其他肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌亦可存在；②由质粒编码；③大多由TEM－1 或SHV