人乳头瘤病毒疫苗探究及应用前景.docVIP

人乳头瘤病毒疫苗探究及应用前景doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.36.009 生殖道人乳头瘤病毒(HPV)感染生殖道，是生殖道肿瘤高危因素之一，尤其是宫颈癌，HPV感染是95%宫颈癌的原发因素。因此，HPV的相关研究为妇科肿瘤医生所重视，综述HPV疫苗的研究方法及现状。 HPV的流行病学、分子生物学及免疫学基础 生殖道HPV感染广泛分布于世界各地，是最常见的病毒性性传播疾病。迄今为止，HPV有100多种亚型，其中25种易感阴道，在研究中常将其分为高危型和低危型。低危型包括6、11、34、40、42、43、44等，通常不进展为恶性病变。而前者则不然，多与高度宫颈病变和宫颈癌有关，包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、54、56、58、59、66、ME180等。75%以上的宫颈癌中发现的是l6、l8、3l和45型，其中l6型与鳞癌有关，而l8型与腺癌有关［1］，宫颈癌中90%是鳞癌，因此对16型的研究较多。对HPV流行病学的研究已经深入到各个年龄阶段的人群，包括老年人和儿童［2］，HPV疫苗因此逐步受到重视。 HPV属于乳头多瘤空泡病毒科乳头瘤病毒属，是由DNA核心和蛋白衣壳组成的无包膜DNA病毒，衣壳由主要(L1)和次要(L2)衣壳蛋白组成，HPV具有明显的种属特异性，它们不能在动物体内感染，也不能作体外细胞培养。不同型别的HPV基因结构基本相似，是双股环状DNA，由3个基因区组成，按其功能可分为早期区(E区)、晚期区(L区)和上游调节区(URR)。早期区含有6个开放阅读框(ORF)，其中E6、E7主要与病毒细胞转化功能及致癌性有关。E6不仅通过结合并降解p53从而导致细胞周期失控，而且能激活端粒酶使正常细胞永生化，E7则通过与控制细胞周期有关的肿瘤抑制蛋白Rb的相互作用，使细胞周期失控而发生永生化，两种原癌蛋白的表达是维持肿瘤细胞处于转化状态所必须的，其中E7原癌蛋白是HPV的主要转化蛋白［3］，因此，将E6、E7，原癌蛋白，尤其是E7视为肿瘤特异性抗原，是研究开发疫苗的主要着眼点之一。 预防性疫苗 作用机制：目前HPV预防性疫苗种类较少，是一种亚单位疫苗。现有疫苗是由病毒衣壳蛋白L1或L1与L2组成，在细胞内可自我组装成病毒样颗粒(VLPs)。VLPs具有与完整病毒相同的抗原空间表位，可激发机体的CD4+T细胞介导的体液免疫应答，刺激机体产生高效价保护性中和抗体，从而保护疫苗接受者不被疫苗所代表的类型的HPV病毒感染。因此，VLPs是一种合理的预防性疫苗。由于VLPs只含病毒抗原，不含病毒DNA，具有免疫原性的同时，不会导致病毒感染或诱发癌症，使用安全。目前已被美国FDA认证上市的只有两种预防性疫苗。即Gardasil疫苗为四价的包含HPV16、18、11、6的VLPs，单一铝盐为佐剂；两价的Cervarix疫苗的HPV为包含HPV16和HPV18的VLPs双价疫苗［4］。 临床应用及临床效应的评价：HPV预防性疫苗用于预防由HPV6、11、16、18型感染所引起的癌症、癌前病变、不典型病变、生殖器疣以及感染。目前全球范围内批准使用的人群为9～45岁女性以及9～26岁男性。上述两种疫苗至今已分别在其观察期内(Gardasil 6?4年、Cervarix 5年)见到其保护效力持续存在。2009年WHO发布了第一份关于HPV疫苗的立场文件，对Gardasil给予质量预认证，以及批准Cervarix进入发展中国家。已在接种过四价疫苗的15～26岁女性和接种过二价疫苗的15～25岁女性中开展过多中心、随机、双盲、以CIN Ⅱ、Ⅲ和(或)AIS作为终点的II期和III期试验四价疫苗独有的终点是外阴上皮内瘤变(VIN)或阴道内瘤变(VAIN)和生殖器疣［5,6］。Gardasil已在117个国家或地区被批准使用，全球33个国家多中心的联合试验结果表明，疫苗对宫颈癌、癌前病变以及其他生殖道疾病的预防作用可达99%～100%。Cervarix已经在全球100个国家获得批准使用。一项Ⅲ期研究对HPV二价疫苗预防疫苗相关HPV基因型所致CIN Ⅱ、Ⅲ的效力进行了评估。该研究共纳入了18644名15～25岁女性，经过平均14?8个月的随访后发现，疫苗预防HPV16型或18型所致CIN 2、3的效力90%，纳入研究的女性至少接种过1针次，且在基线时尚未暴露于16或18型。在一项扩展性II期研究中，对776名15～25岁女性进行了为期6?4年的随访，对于至少接种过一针次且在基线未暴露于相关HPV基因型的女性，该二价疫苗对HPV16和HPV18所致CIN Ⅱ、Ⅲ的保护效力达到100%。 安全性评价：9～45岁人群接种四价疫苗普遍良好耐受；最常见的不