第10章计算机辅助药物设计.pptVIP

然后将各小分子以不同方向与受点尝试配合，将评分最高的方位贮存起来。用软件包Midas Plus检测排在前面200位的分子，用以下标准评价所选化合物能否成为分子模板： 模板中至少有一个原子能和酶的Asp25或Asp25’侧链上的任一羰基亲和（0.4nm) 与酶表面配合部位形成氢键 配基易于合成 应用此标准排除许多配基分子，得到的主要侯选分子为溴哌啶醇。生物活性测定选用商品化化合物氟哌啶醇，结果表明氟哌啶醇能抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶。虽然氟哌啶醇作为抗精神病药物正常治疗血清浓度0.03 μmol/L，而抑制HIV浓度要比之高1000倍，无法应用于临床，但可作为开发抗病毒药物的一个有用的先导化合物。 再例如Lam等人以类似方法设计新型非肽类HIV-PR抑制剂——环脲化合物。 从肽类抑制剂与HIV-PR复合物的结构可知：抑制剂与HIV-PR二聚体结合中存在四配位水分子，此水分子从HIV-PR的Ile50和Ile50’残基上的酰胺基氢上获得两个氢键，并提供两个氢键与抑制剂上的羟基氧结合。基与此，将线性的肽变为环状非肽结构。 从抑制剂-HIV-PR复合物结构得出一个简单的药效基团，它包括两个关键的分子距离： 对称的疏水性基团P1和P1’间距离 从P1和P1’到Asp25和Asp25’之间的距离 筛选出一些高选择性的HIV-PR抑制剂。 3、模板定位法 即先在受体的受点处用模板构建出一