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P16在肺癌中的研究进展 冯蓓，冯艳，杨小平，杨卫卫 （延安大学附属医院肿瘤科一病区，陕西 延安，716000） 【摘要】 肺癌的靶向治疗是这几年来在肺癌中出现的新诊疗手段。在对肺癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制的研究，这种治疗手段也逐步广泛应用于肺癌治疗的临床实践。P16基因有可能成为分子靶向治疗的新方向。目前研究表明P16基因可能作为一种抑制肿瘤的基因，失活后导致了细胞周期的调控失常，使得细胞异常增殖，导致了肿瘤的发生和发展。本文就P16基因在肺癌中表达及其相关研究研究结果和进展做一综述。 【关键词】 P16；基因；突变；肺癌 现有研究发现P16基因编码的蛋白可以把细胞阻滞在G1期，从而不能进入S期。P16基因的失活最终结果就是导致了细胞周期的正常调控，使得细胞异常增殖和肿瘤的发生。研究发现人类75%的癌细胞中存在着P16基因的缺失、突变等。因此，检测P16基因的变化来判断是否在癌症患者中存在一定的易感性，以及对预测肿瘤的预后，具有非常重要的临床意义[1-2]。 P16基因及蛋白的结构与功能 在1994年4月，Kamb等[2]研究小组在美国冷泉实验室现了Pl6基因[3]。这个研究发现是另人们欣喜的，P16基因是一种新的抗癌基因，它编码的蛋白可以抑制CDK4激酶的活性，从而影响了细胞周期的正常调控。P16基因又称MTS1基因(multiple tumor suppressor 1)，它是位于不到40 kb范围内的肿瘤抑制基因。MTS1基因全长8.5 kb，由三个外显子和两个内含子组成，其编码蛋白 Pl6 INK4 A(inhibitor of cdk4)分子量约为16 Kd[4]，故得名P16基因。P16位于人的染色体9q21区，由307个氨基酸组成的单链多肽。其重要的空间构型维持了P16基因的生物活性。 正是由于其特殊结构，是使调控正常细胞的分裂具有重要的意义。而正常细胞分裂周期的完成关键，主要是G1期-S期和G2期-M期的顺利转换。P16基因直接参与细胞周期的调控，其表达产物可以负调控细胞的增殖与分裂，在生化功能上与细胞增殖周期紧密相关。David Beach[5]等证明了P16蛋白在细胞分裂周期（Cell Division Cycle）中是抑制CDK4的重要因子。它的基本功能是可以特异性地抑制CDK4的活性，把细胞阻滞到G1期，最终导致G1-S期不能顺利转换，从而不能进入S期。一旦P16基因发生异常改变时，CDK4这种关键酶的功能丧失，P16蛋白就不能得到正常的表达。CDK4激酶的活性失去了抑制，导致细胞不受控制的增殖，一步步向癌变发展，加快了肿瘤的发生发展。 P16与恶性肿瘤的关系 P16基因是一种抑制肿瘤发生、发展的基因，在人类许多肿瘤细胞中存在着它的突变与缺失。研究发现，在恶性肿瘤的发生、发展中，P16基因在其中扮演了重要的角色，它在多种肿瘤细胞中有着高频率的变化。在人类细胞遗传学中研究发现了肿瘤细胞的9号染色体短臂9p21区域有高频率的纯合缺失[6]。可见在恶性肿瘤中的发生和发展与P16基因的突变与缺失有着重要的联系，需要我们人类对其有更加深入广泛的研究。 肿瘤细胞中P16基因失活的主要方式有缺失、突变及甲基化（7）。缺失主要有两种方式，包括杂合性缺失和纯合性缺失，一般认为纯合性缺失的发生率要高于杂合性缺失的发生率。P16基因发生突变主要是在其编码蛋白内的DNA突变，影响了基因的编码功能，从而导致了CDK4失去被P16蛋白抑制的作用。P16基因失活的另外一个重要的机制就是甲基化[8]，甲基化而且是癌前的早期改变，有助于肿瘤的早期诊断[9]。当甲基化发生在肿瘤细胞中的抑癌基因中，就破坏了其编码蛋白的合成转录过程，从而抑制了编码蛋白的正常功能，导致基因的转录失活[10]，就不能达到一个抑制肿瘤生成的作用。虽然甲基化后的DNA序列没有发生任何变化，但是影响了基因的表达。基因的表达不能正常进行时，就促使了肿瘤细胞的发生[11]。 防止细胞周期发生紊乱而引起的无限制的细胞增殖，是肿瘤抑癌基因的重要关键点。P16基因就是这样一种抑癌基因，若P16一旦失活，失活后的p16蛋白对细胞的抑制作用减弱，就会引起细胞的增殖加快[12]。细胞周期失控是直接导致正常细胞发生癌变的重要原因之一。由此就要求其对细胞周期的严格调控。细胞周期的全部过程中，起着决定性作用的是G1-S期的顺利转换与否。细胞完成正常的细胞周期，需要依赖CDK的活化，CDK可与一系列蛋白质即CDK抑制因子结合而被抑制，其中CDK4和CDK6在CDK中发挥了重要的作用。P16基因与CDK4、CDK6之间联系紧密，由于P16蛋白作用的结果，当CDK4的激酶活性被抑制，使得Rb蛋白去磷酸化持续保持其高活性，使得转录因子E2F得到有效的抑制，细胞G1-S期不能顺利