心房钠尿肽AtrialnatriureticpeptideANP.docVIP

心房钠尿肽(Atrial natriuretic peptide ANP)是一种由心房合成并贮存的活性多肽，具有强大利钠、利尿、舒张血管、降低血压、抑制抗肾素血管紧张素系统和血管升压素作用。因此，在研究高血压、心功能不全、肾功能不全、肺水肿等以及中枢神经系统疾病的发病机制和防治上均有重要意义[1]。 1 ANP的生物化学 　　人ANP有α、β和γ三种形式，其相对分子质量分别为3 000、6 000和13 000。α-ANP是ANP中最基本的形式，β-ANP和γ- ANP可能是α-ANP的前体，但本身亦有生物活性。　　α-ANP由28个氨基酸组成环状结构，分子内含1个二硫键。若二硫键断裂，或第12位蛋氨酸氧化，均可使其活性消失。N端的6个氨基酸残基，对维持其生物活性并无明显影响，但C端的氨基酸残基是维持其生物活性所必需的。　　β-ANP是由两条相互平行，且C端和N端相互倒置的α-ANP所组成，两条肽链之间由两个二硫键连接而成。在心房和血浆中β-ANP的含量约占α-ANP的1/3～1/5。其生物活性约为α-ANP的1/4，但作用较α-ANP长。β-ANP可能是分解成α-ANP而起作用的。　　γ-ANP由126个氨基酸组成，其C末端为α-ANP，它是α-ANP的直接前体。γ-ANP亦具有微弱的生物活性，约为α-ANP的1/5～1/10。　　人体组织内的ANP可能有三种存在形式，即：γ-ANP、β-ANP和α、β、γ三种ANP混合形式存在。年龄不同，其存在形式亦可能不同。未成年者，主要以γ-ANP为主，以后随着年龄的增长β-ANP类型可逐渐增高。成人血浆ANP水平一般在50～150 μg/L之间，80% 为α-γANP，20% 为β-γANP[2]。 2 ANP在体内的分布 　　应用特异性放射免疫和免疫组织化学的方法证明，在体内的许多器官都含有ANP，但以心房的含量为最高[3]。Tanaka[4]等于1984年首先发现ANP亦存在于中枢神经系统，Kawata[5]研究表明，ANP于下背侧丘脑和隔区最多，主要密集于第三脑室前腹侧区，还分布于大脑皮质、中脑、脑桥延髓、海马和脊髓骶部等部位。 3 ANP释放的调节 　　ANP的分泌受物理因素、体液因素和神经因素的影响。高盐摄入、细胞外液渗透压升高，血容量增强，心房肌牵张，心率和血压增高以及低氧血症都可刺激ANP的释放，而容量负荷和心房肌张力是其主要的因素。　　血管紧张素、抗利尿激素和肾上腺皮质激素等可以促进ANP释放，其作用并不一定依其本身的升压或扩容效应，而可能是直接作用。　　目前脑内ANP的调节机制尚需进一步研究。脑切片进行体外灌流与孵化后显示，ANP的释放具有钙离子依赖性[6]。切除脑垂体可使血浆ANP水平降低，使扩容引起的ANP释放反应受到抑制。移植腺垂体可以恢复上述效应，但移植后叶无效。提示腺垂体参与容量负荷所引起的促ANP分泌效应。注射吗啡不仅可以使血浆ANP水平升高，也使心脏内ANP mRNA相应增加。说明吗啡样物质不仅可以促进ANP分泌，亦可增加它的合成[7]。 4 ANP的受体 　　ANP受体有两种类型的： B-ANP受体和C-ANP受体。B-ANP受体由一个亚单位组成，平均相对分子质量约为120 000；C-ANP受体由两个亚单位组成，每个亚单位的平均相对分子质量为65 000。　　ANP的受体广泛分布于肾、心血管系统、肺、肾上腺、神经系统、胎盘和免疫器官等多种结构，其中以肾和肾上腺皮质最为密集 。ANP受体在神经系统中以穹窿下器官、最后区、孤束核和嗅球分布最多。穹窿下器官为一无血脑屏障器官，血液中ANP由此进入脑内与该部位的血管紧张素II作用，并参与血压、渗透压调节作用。分布于脑内的主要是B-ANP受体；C-ANP受体主要分布于血管，也分布于脑 [8]。　　B-ANP受体与颗粒性鸟苷酸环化酶偶联，通过cGMP发挥生理效应。它可以与完整的ANP分子结合，产生利钠、利尿、舒张血管的作用。C-ANP受体与cGMP系统无偶联作用，亦不能通过cGMP作为第二信使发挥作用，但它可与ANP及其代谢片段结合，可以延缓ANP的降解，调节血浆ANP的水平。　　目前两种受体的cDNA均已克隆成功。ANP受体与ANP结合后，对受体的生成具有降调作用。与ANP结合的受体可以内陷，而被溶酶体降解。 5 ANP作用机制 　　ANP的作用机制主要是与细胞内钙离子通道、肌醇磷脂代谢和G蛋白激酶的活性有关。ANP与受体结合后，可以激活鸟苷酸环化酶，促进细胞内cGMP水平的升高，进而激活G蛋白激酶。G蛋白激酶不但可以增进Ca泵和抑制Na泵的活动，促进细胞内Ca2+外流和抑制细胞外Ca2+内流，而且还抑制三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG）的产生，间接抑制肌浆网内Ca2+释放，使细胞内游离