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幽门螺杆菌综述：如何清除是关键 2015-03-13 15:59来源：丁香园作者：guoFF 字体大小 -|+ 幽门螺杆菌（H pylori，Hp）感染与多种疾病相关，包括胃炎及胃腺癌。关于 Hp 清除是否可预防癌症，还是仅降低其发病风险，目前还无明确的结论。此外，有研究提出幽门螺杆菌感染对机体还可能有一定益处（如降低肥胖或儿童哮喘的风险等），但证据也尚不充分。近期发表于 Gastroenterology 的一篇综述，回顾了 Hp 感染带来的影响，并对清除 Hp 带来的益处和挑战进行了总结。一、Hp：胃癌的首要病因Hp 感染是胃癌的首要病因，但该细菌本身还不足以引发胃癌，需要其他因素的参与，且 Hp 并不是胃癌的唯一病因，Epstein-Barr 病毒感染、宿主基因异常、自身免疫性胃炎以及食管腺癌相关近端癌症等，也占了胃腺癌的 3%-5%。因此，即使不存在 Hp 感染，胃腺癌也不会完全消失。胃癌是全世界癌症死亡的主要原因。2014 年 11 月，WHO 发表了一篇题为《幽门螺杆菌根除作为预防胃癌的措施》的工作报告。2015 年初发表了关于 Hp 性胃炎的京都全球共识意见。该意见指出，无论病人是否出现症状，也不论是否有消化性溃疡和胃癌等并发症，胃炎应该被定义为一种传染病；Hp 感染者应给予根除治疗，除非患者本身的状况不允许；消灭 Hp 可降低胃癌的风险。风险降低的程度取决于细菌感染的时间、感染的严重程度以及萎缩性损伤的程度。总之，目前的问题是如何以最有效和最符合成本效益的方式根除 Hp。然而，清除 Hp 在一些国家可能是可行的，但对于发展中国家（如印度）而言，其卫生水平较差、生活水平较低以及全民治疗的成本巨大，因此很难开展。但随着对 Hp 相关疾病机制的进一步了解，Hp 疫苗的开发有望得到突破。二、Hp 相关性胃癌萎缩性胃炎是胃癌的一种癌前疾病，可引起胃酸分泌减少或缺失，进而导致胃内微生物组的改变。由于胃粘膜的损伤程度不一，因此个体感染 Hp 后的临床表现多样。但清除 Hp 可阻止萎缩的进展，并可能部分地逆转病变，从而降低胃癌的风险。尽管如此，当癌前疾病进展到某一阶段时，仍具有形成癌症的高危风险。由此，二级预防可能是降低胃癌死亡率的有效方式。除内镜监测外，二级预防还包括检测血清胃蛋白酶原的水平，后者可与胃癌的发病风险相关且避免了反复的内镜检查；患者的潜在风险还可通过病理分期系统具体确定。Hp 根除对于胃癌的预防效果取决于患者当时的癌症风险。例如，对非萎缩性胃炎患者可完全或几乎完全预防癌症。胃粘膜发生不可逆变化的患者有高危风险，但清除 Hp 可确保其风险不再增加。危险分层还能识别在 Hp 根除后的二级预防方案中获益的患者。Hp 根除对高死亡风险的癌症患者有益，如早期胃癌（胃腺癌局限在胃的黏膜和黏膜下层，有或无区域淋巴结转移）患者。对于早期胃癌行内镜下治疗的患者，若存在 Hp 感染，其再次发展为胃癌的几率从每年的 1% 上升到 4% 以上。而 Hp 根除可将该风险降低至 1/3 左右。研究表明，Hp 通过对胃上皮造成持续的急慢性炎症，导致遗传学不稳定性，相关细胞发生遗传学和表观遗传学变化，进而进展为胃癌。在肿瘤进展过程中，胃癌细胞还可获得逃避免疫杀伤、抑制免疫反应及远处转移的能力。Hp 和其他胃内微生物（内源性因子及外源性因子等）的相互作用也可产生致癌物质。环境因素（尤其是饮食），也是重要的胃癌危险因子。Hp 诱导的炎症可引起胃上皮细胞转化，并导致胃内微环境的改变，增加了 DNA 损伤和体细胞突变的几率。Hp 还可诱导 CpG 岛的甲基化，尤其是编码抑癌基因的基因位点，如 E-cadherin。Hp 还可刺激胞苷脱氨酶活化，后者可引起核苷酸的改变。此外，Hp 感染可导致 DNA 双链断裂、miRNA 表达增加，以及遗传不稳定性增加。大多数的 Hp 相关事件可在 Hp 清除后得以逆转。更高毒性的 Hp 菌株（如 CagA 阳性菌株）将增加胃癌的风险。但目前尚未明确特定的毒力因子与疾病之间的关系。菌株的毒性与炎症反应程度密切相关，可做为评估炎症严重度的标志物。所有的 Hp 菌株都可引起胃炎，而毒性最强和最弱的菌株发生胃癌的风险相差不到 3 倍。因此有意见表明 Hp 菌株应全部清除，而不论细菌毒性如何。三、Hp 清除的临床研究Hp 清除后可消除有害刺激，并促进炎症消退。但是，炎症的消退也是抗炎因子之间相互协调的结果，因此尚未明确 Hp 相关炎症是否因杀菌作用而消退。有证据表明萎缩性胃炎或胃壁萎缩可部分逆转，如在 Hp 发现之前，一些研究表明，皮质类固醇疗法可部分逆转萎缩性胃炎的胃壁细胞和主细胞。但患者开展 Hp 清除疗法后的相关观察结果尚未明确。临床研究及动物实验证明，t