闲话基因体医学111人类基因体大观台大医学院谢丰舟教授人类.docVIP

閒話基因體醫學(11) 人類基因體大觀 台大醫學院 謝豐舟教授 人類基因體序列於2001年2月15日完成初稿，使我們能一窺控制人類傳承繁衍的遺傳密碼，且讓筆者引領您對它做個鳥瞰式的瀏覽。 人類的基因體（Human genome）可以分為細胞核基因體（Nuclear genome）及粒線體基因體（Mitochondrial genome）兩個部分。細胞核基因體就是位於細胞核內的DNA。它共長3,200Mb（megabase，百萬鹼基），有30,000~35,000個基因。3,200Mb的DNA中只有1.5%具有轉錄功能（coding DNA）。細胞核基因體是由23個（女性）或24個（男性）的DNA分子組成。細胞核基因體中反覆性DNA （repetitive DNA）高達50%。細胞核基因體的遺傳方式基本上是循孟德爾模式，不過Y染色體是父系遺傳（paternal inheritance）。粒線體基因體大小只有16.6Kb（kilobase，千個鹼基），具有37個基因。粒線體基因體的16.6Kb DNA是由單一個DNA分子構成，其93%具有轉錄功能，而反覆性DNA極少。粒線體基因體是母系遺傳（maternal inheritance）。 人類基因體到底有幾個基因？這個問題並未因人類基因體的解碼完成而獲得答案。國際人類基因體定序集團（International Human Genome Sequencing Consortium）估計人類有30,000~40,000個基因，而美國的Venter的估計是26,000~38,000個基因。當然確切的數目尚無定論，不過有共識的是較低的數目可能較為接近真正的數目，因此有前述30,000~35,000個基因的推定。一般無脊椎動物具有14,000~20,000個基因。例如微不足道的線蟲（1mm），居然有19,099個蛋白質基因外加6,000個以上的RNA基因。人類作為生物的複雜性遠遠大過線蟲，居然只比線蟲多了10,000個基因，真是出人意表。因此我們可以說生物的複雜性 （biological complexity）不是經由基因數目的眾多來達成，變化萬千的轉錄複雜性（transcriptional complexity）以及多樣切割（alternative splicing）才是生物複雜性的來源。當然，生物學家觀察到當基因數目超過20,000時，生物複雜性還是會有顯著的增加。 人類基因體確切的基因數目所以無法確定，基本上是因為學者還不能確定「什麼是基因？」。不過至少目前同意基因應該具有三個基本條件：1、必須有產出（product），不管是蛋白質或RNA。2、必須有功能（function）。3、必須包含轉錄單位及調控單位（transcriptional and regulatory units）。實際運作上則必須依靠下列標準來決定一個DNA序列是否基因：1、open reading frame的有無。2、Sequence features（如G+C的比例）。3、Sequence conservation（其他生物是否有類似序列）。4、Evidence of transcription（有無RNA轉錄功能）。5、Gene inactivation（使其失效，是否有表現型的變化）。除了這五個操作標準外，還要考慮：1、基因重疊（overlapping），2、多樣切割（alternative spicing）以及3、假基因（pseudogene）的存在。 粒線體基因體 人類的粒線體共有16,569個鹼基，其G+C的比例為44%，分為富含G的Heavy（H）chain以及富含C的Light（L）chain。人類粒線體基因體是雙股（double strands）DNA，但有一小段是三股（triple strands）。人類細胞中粒線體基因體的數目因組織而異，但通常高達幾千個copy。人類粒線體基因體極為精簡，93%具有轉錄功能，所有基因均無intron，基因密度極高（1 gene/ 0.45kb），基因之間彼此相連，甚至重疊。有些基因缺少UAA之stop codon。值得注意的是粒線體基因體有一段三股DNA，稱為displacement (D) loop region，它是由DNA的H chain（7sDNA）複製而來，它不具有轉錄功能，但它卻是粒線體基因體上所有37個基因共同的promotor。 人類粒線體37個基因中有28個是以H chain為sense strand，7個則是以L chain為sense strand。37個基因中有24個轉錄成熟的RNA，包括22個mt tRNA及2個mt rRNA（23S+16S），另13個基因則會轉譯蛋白質。這些蛋白質都是粒線體中執行ox