玻璃酸（钠）作向性辅料高分子.PDFVIP

玻璃酸（钠）作为靶向性辅料高分子 的研究 涂家生 中国药科大学 2015.11 广州 AGENDA HA的背景介绍与靶向性机理 HA-药物偶联物 HA自组装纳米凝胶纳米胶束 HA表面修饰纳米载体 一、玻璃酸（透明质酸，HA）背景介绍与 靶向性机理  玻璃酸，透明质酸 (hyaluronic acid， 1) 是一种天然的糖胺聚 糖，由葡萄糖醛酸和 N- 乙酰葡萄糖的双糖单元反复交替连接而成。 结构中很有多个羧基，往往以钠盐形式存在。HA具有高粘度、保水 性、渗透性、独特的流变学特性以及良好的生物相容性，在人体中发 挥着重要的生理作用；  相对分子量分布较广泛 (不同用途其分子量要求不一)，其体内功能 和分子量大小密切相关，高分子量透明质酸在保证细胞外基质含水量、 细胞完整性方面有着重要作用 ；而小分子量透明质酸已被证明可诱 导引发受体介导的细胞内信号。玻璃酸钠国家标准.docx （1）玻璃酸是构成细胞外基质和细胞间质的主要成分， 广泛存在于生物体的结缔组织中，具有保水、润滑、调节 渗透压等作用，可保护正常细胞免受毒性细胞、自由基等 的侵袭，并可影响细胞增生、分化等。 （2 ）玻璃酸为关节滑液的主要成分，可赋予滑液良好的 粘弹性，缓冲关节部位的压力。 HA的结构 透明质酸是由葡萄糖醛酸和 N- 乙酰葡萄糖的双糖 单元反复交替连接而成，分子量 1 ～ 1×104 HA靶向性载药的机理 人体内有多种HA受体，如： 1. CD44(cluster determinant 44) 受体， CD44 研究最为广泛、深入 2. HA 介导能动性受体 (receptor for hyaluronate-mediated motility，RHAMM) 3. HA内吞受体(HARE) 4. 淋巴管内皮细胞HA受体 -1 (LYVE-1 ) CD44  CD44是一种细胞表面黏附分子，在淋巴细胞、成纤维细胞和增生 的上皮细胞中都可检测到其存在。近年来发现，CD44 分子与许多恶 性瘤的侵袭和转移有着密切的联系，在这些恶性瘤细胞表面，CD44分 子都有异常高表达，如胰腺癌细胞中CD44 表达量约为正常乳腺细胞 的 185%。  近年研究表明， CD44 标准体 (CD44S) 及其拼接变异体 ( CD44V) 在肿瘤的发生、发展中起到重要作用，尤其是 CD44V6 和 CD44V3 与肿瘤的生长、发展、转移和预后密切相关。 CD44 受 体在多种肿瘤细胞表面均过度表达，可同 HA及其衍生物特异性结合， 通过受体 - 配体机制实现靶向药物递送的目的。  在实体肿瘤边缘组织富集透明质酸， 同时肿瘤细胞表面则高度表 达透明质酸受体－CD44，这提示透明质酸经过受体介导信号传导途 径对肿瘤的生长 、黏附 、转移起着重要的作用 。 二、HA-药物偶联物  HA本身良好的水溶性、化学可修饰性及对肿瘤细胞良好的结合能力， 可用于与药物直接偶联,HA 主链上有羧基、氨基和乙酰氨基三种官能 团可以修饰, 因此不同的抗肿瘤药物可以通过化学键合成HA-药物偶 联物。  偶联物遵循的原则：  ①化学键在细胞外应有足够的稳定性，以延长前药系统在体内的半衰 期 ；  ②一旦进入细胞内，化学键应迅速被破坏降解，释出完整的药物分子， 以保持其活性；  ③作为载体的聚合物应在血液循环中有足够的稳定性。 HA-药物偶联物 HA- 化学药 HA- 肽类 HA- 量子点 HA-碳点 HA-药物偶联物》HA- 化学药  己二酸二酰肼( ADH) 为连接臂，将抗肿瘤药紫杉醇 ( PTX) 偶联于 HA骨架上得到 HA-PTX。  该偶联物能被 CD44 过度表达的多种肿瘤细胞 ( 如乳腺癌 HLB-100、结肠癌HCT-116、卵巢癌SKOV-3 等 ) 特 异性摄取而表现出较强的细胞毒性 ；而对CD44 非过度 表达的鼠成纤维细胞 (NIH-3T3) 未表现出明显的细胞毒 性。 