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2 射频消融与PD-1 单抗的协同抗肿瘤作用 中文摘要 射频消融与PD-1 单抗的协同抗肿瘤作用 中文摘要 射频消融 （Radiofrequency ablation ，RFA ）是一种广泛应用于原发性肝癌、结直 肠癌肝转移、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的微创治疗方法。系列研究结果表明RFA 能 激活肿瘤抗原特异性T 细胞免疫应答，我们的前期研究也证实消融裂解物能有效负载 激活 DC(Dentritic cells) 。然而，消融所致的免疫反应不足以阻止肿瘤的复发，说明 RFA 诱导的T 细胞活性不能长期维持。PD-L1 （programmed death-ligand-1）是抑制T 细胞活性的重要负性共刺激分子，广泛表达于多种肿瘤，其表达水平与T 细胞浸润密 切相关。PD-L1 是否参与RFA 激活的抗肿瘤免疫反应的调控尚未明确。 本研究通过对小鼠移植瘤模型的实验研究，以及对接受 RFA 治疗的同时性结直 肠癌肝转移患者进行回顾性病例对照研究，分析RFA 后肿瘤微环境中T 细胞免疫反 应的演变，探讨RFA 与PD-1 单抗阻断的协同抗肿瘤作用。结果显示，在小鼠双侧背 部荷瘤模型中，单侧肿瘤 RFA 治疗对对侧肿瘤产生短暂的抑制作用。对消融区外肿 瘤微环境中免疫反应研究发现，RFA 激活 T 细胞免疫应答的同时诱导了适应性免疫 抑制形成，表现为：消融后期肿瘤浸润 T 细胞活化后失能、肿瘤微环境中调节性 T 细胞（Treg ）与髓源性抑制细胞（MDSC ）扩增、Th 1 型免疫应答向 Th2 转化以及 PD-1/PD-L1 表达上调。对同时性结直肠癌肝转移患者肝转移瘤RFA 治疗前与治疗后 原发灶组织标本免疫组化染色结果表明，RFA 能激活消融区外肿瘤微环境中 T 细胞 免疫反应，同时诱导PD-L1 表达上调。在小鼠结肠癌移植瘤模型中证实RFA 联合PD-1 单抗阻断能增强T 细胞免疫应答，并阻止RFA 后效应T 细胞（Teff ）向Treg 转化， 抑制肿瘤内髓源性抑制细胞（MDSC ）扩增；两者联合应用对消融区外显著抑制肿瘤 生长，并显著延长小鼠生存时间。该研究为开展RFA 联合PD-1/PD-L1 阻断治疗的临 床研究提供了理论依据。 关键词：射频消融；肿瘤免疫治疗；免疫抑制；PD-L1 ；结直肠癌/肝转移 作 者：石亮荣 指导老师：吴昌平 I 英文摘要 射频消融与PD-1 单抗的协同抗肿瘤作用 PD-1 blockade boosts radiofrequency ablation-elicited adaptive immune responses against tumor Abstract RFA (Radiofrequency ablation) is a widely used minimally invasive treatment for primary and metastatic cancer such as, hepatic cancer, colorectal cancer liver metastases, non-small cell lung cancer. Accumulating evidence show that RFA induced systemic tumor antigen-specific T cell response