合成室中试研究规范(草案)摘要.docVIP

合成室中试研究规范（草案） 目 录 1 中试放大的概念 …………………………………………………………3 2 中试放大的目的 …………………………………………………………3 3 中试放大的规模 …………………………………………………………3 4 中试放大的方法 …………………………………………………………4 5 进行中试放大应具备的条件 ……………………………………………4 6 中试放大研究的内容 ……………………………………………………5 7 中试放大的研究过程 ……………………………………………………6 8 中试放大完成后需提交的文件 …………………………………………9 9 中试放大研究总结 ………………………………………………………9 合成室中试研究规范 为规范工艺开发研究中合成路线的确定、反应中间过程控制、原材料及中间体质量控制、产品质量研究等工作，使研究符合国际注册要求，对工艺研究中中试阶段需进行的相关工作制定如下研究规范： 1.中试放大的概念 中试放大是在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。 中试放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化实施风险的有效措施。文献报道的药物的合成工艺多为实验室工艺，为科研人员的进行科学研究所采用的工艺。在药物的研发初期申报单位所采用的合成工艺多在文献工艺的基础上进行研究，但该工艺在产业化生产时仍需进行很多改进。中试放大是联结二者的桥梁，可为产业化生产积累必要的经验和试验数据，具有重要意义。 2. 中试放大的目的 中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。 ??确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。 3. 中试放大的规模 当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。 国家食品药品监督管理局对中试放大的规模没有明确的界定。 4. 中试放大的方法 中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。 经验放大法 －主要凭借经验通过逐级放大（小试装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征和反应条件。它是目前药物合成中采用的主要方法。 相似放大法 —主要应用相似理论进行放大，此法有一定局限性，只适用于物理过程放大，而不适用于化学过程的放大。 数学模拟放大法 —应用计算机技术的放大法，它是工业研究中常用的模拟方法，在兵器工业中应用较为广泛，现亦引入制药行业，是今后发展的方向。 5. 进行中试放大应具备的条件 ? 已经按照《合成室小试研究规范》完成了小试研究，提交了小试研究后需完成的文件。主要包括下列条件： 5.1 小试路线工艺已，成品的精制结晶分离和干燥的方法及要求已确定。产品收率稳定且质量可靠。已取得小试工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行了3～5批小试稳定性试验说明该小试工艺稳定可行。已原材料的规格和单耗数量。? ???建立了最终产品中间体和原材料质量标准和检测分析方法。。某些设备管道材质的耐腐蚀实验。进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。? 5.8 已提出安全生产的。小试操作步骤进行物料衡算和中试工艺流程。物料衡算包括原材料消耗和生产成本估算。原料消耗表中应包括回收溶剂的回收估算。? ?组分 工艺过程 中间控制 TLC检测化合物10.5% HPLC检测化合物290% 收率70-80% 7.3 进行中试依据流程图和中试工艺进行中试的安装。从安全通风采暖，照明配电等方面加以考虑依据设备布置来布置操作平台设备安装和调试。? ?依据小试操作步骤和流程编制中试操作规程。。一