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中国科学: 化学 2013 年 第43 卷 第8 期: 941 ~ 952 SCIENTIA SINICA Chimica SCIENCE CHINA PRESS 自然科学基金项目进展专栏 专题论述 多肽化学专刊 多肽新药研发策略研究进展 张伟, 宋竟婧, 张邦治, 杨雯乐, 王锐* 甘肃省新药临床前研究省重点实验室; 兰州大学基础医学院生物化学与分子生物学研究所, 兰州 730000 *通讯作者, E-mail: wangrui@ 收稿日期: 2013-03-01; 接受日期: 2013-03-30; 网络版发表日期: 2013-05-22 doi: 10.1360/032013-120 摘要 多肽药物具有生物活性高、药用剂量小、产业化开发优势明显等诸多优点, 已成为全 关键词 球关注的创新药物研发热点之一. 但是其代谢不稳定、半衰期短及较难通透组织屏障等缺点严 多肽药物 神经肽 重阻碍了多肽新药在临床治疗中的广泛应用. 为了解决这些限制多肽药物的瓶颈, 本课题组发 抗菌肽 展了一系列的改造策略. 通过这些策略的应用, 以期加快多肽药物临床应用的步伐. 本文主要 靶向肽 结合本课题组的工作对多肽新药创制过程中所遇到的关键问题及解决思路进行综述. 穿膜肽 1 引言 的年增长率, 为制药企业带来了丰厚利润, 这预示 着未来治疗类多肽药物的市场供求会有巨大的提升 肽是由氨基酸分子之间通过脱水缩合而形成的 空间[2~3]. 一类有机分子化合物. 一般将氨基酸残基数小于 50 与小分子化学药物和蛋白质药物相比, 多肽药物 的肽称为多肽, 而将超过 50 个氨基酸残基的肽称为 有其独特的优势. 相对小分子化学药物而言, 多肽药 蛋白质. 但是, 从化学角度考虑, 多肽和蛋白质并没 物的适应症广泛且疗效显著, 具有良好的分子认知性; 有本质区别. 几乎各种生命体都能合成并分泌多肽 几乎没有代谢毒性, 不会蓄积于体内而引起中毒, 因 化合物, 迄今发现的多肽已达数万种. 多肽涉及激 而毒副作用低. 而相对蛋白质药物而言, 多肽药物的 素、神经、细胞生长和生殖等各个领域, 其重要性在 稳定性较好、纯度高、几乎没有免疫原性且合成成本 于广泛参与并调节体内各系统、器官和细胞功能活动. 较低; 多肽分子小, 构效关系研究较为容易, 因而易 因此, 许多具有生理活性的多肽被研发成为药物而 改造; 多肽药物针对性强, 研发目标明确, 开发成功 广泛用于内分泌、免疫、神经、肿瘤及感染等疾病的 率高, 研发周期相对较短; 多肽药物易合成, 原料相 [1~3] [1~5] 诊断与治疗 . 对易得, 产业化开发优势明显 . 总之, 多肽药