西妥昔单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效和自噬对其疗效的影响.pdfVIP

搏‘{二生郭桂芳 指导教师姜文奇教授 西妥昔单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效 及自噬对其疗效的影响 专业：肿瘤学 博士生：郭桂芳 指导老师：姜文奇教授 摘要 结直肠癌是最常见肿瘤，整个病程中一半的患者为晚期结直肠癌(Advanced Colorectal 沙利铂或伊利替康的联合应用将ACRC中位生存期提高至20月，但化疗药物受其 毒副作用的限制难以进一步提高疗效，近几年靶向药物西妥昔单抗联合化疗将 AcRc中位生存期提高到24个月左右，成为目前临床及基础研究的焦点。西妥营 单抗联合化疗的疗效和安全性的数据主要来源于西方，国内缺乏大宗病例报道， 本课题探讨了该方案在102例中国晚期结直肠癌的疗效和安全性及KRAS状态与 疗效的关系。虽然西妥昔单抗在临床应用比较广泛，Kras基因为野生型是应用 西妥昔单抗的首要条件，但其中至少还有近一半的患者未能获益，所以探讨西妥 昔单抗的作用机制并进一步提高疗效是非常有意义的。目前关于西妥昔单抗的研 GrowthFactor 究集中在西妥昔单抗作用靶点表皮生长因子(Epidermal 此途径的干预可能会提高西妥昔单抗抗肿瘤效应。最新研究证明EGFR与主动性 Glucose №+／葡萄糖共转运蛋白-1(Sodium siRNA下调SGLTl降低细胞内葡萄糖浓度而诱发自噬。自噬是在饥饿、缺氧情况 下，细胞降解自身的蛋白质及细胞器，循环利用降解产生的物质以维持细胞的生 存，过度自噬导致细胞自噬性死亡。自噬与肿瘤的关系存在争议：在肿瘤发展中 西妥昔单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效及自噬对其疗效的影响 摘要 是抑制还是促进作用；在肿瘤治疗中与化疗起协同作用还是化疗耐药机制。西妥 昔单抗为EGFR的阻断剂，理论上可以同时作用于酪氨酸激酶及非酪氨酸激酶两 个途径达到最大限度的抗肿瘤作用，但自噬足否为西妥昔单抗抗肿瘤作用的机制 之一至今尚未见报道。本课题首先分析西妥昔单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的 in-1、白噬 疗效；其次对结直肠癌组织进行EGFR、SGLTI及自噬相关分子Becl associated chain3， 发生的分子标志物微管相关蛋白轻链(microtubules proteinlight MAPl一LC3，简称LC3)进行检测，分析各分子与结直肠癌临床病理特征的相关性 以及各指标与自噬的相关性，自噬相关蛋白表达对西妥昔单抗联合化疗治疗晚期 结肠癌疗效的影响；再次，从细胞水平探讨西妥昔单抗作用于KRAS野生型且有 导自噬及是否通过下调SGLTI诱导自噬，自噬在西妥昔单抗杀伤肿瘤细胞中的作 用，自噬是否为西妥昔单抗增强伊利替康杀伤结直肠癌细胞的作用机制。 第一章102例晚期结直肠癌西妥昔单抗联合化疗的疗效分析 目的 分析中山大学肿瘤防治中心102例接受西妥昔单抗联合化疗ACRC患者的资 料，希望基于此相对大样本分析西妥昔单抗治疗中国结直肠癌患者的疗效和安全 性：对具有病理标本的45例结直肠癌患者的KRAS进行检测，分析中国人结直肠 癌KRAS状态对西妥昔单抗联合化疗疗效的影响。 材料和方法 2005年1月至2008年12月中山大学肿瘤防治中心接受西妥昔单抗治疗的 结直肠癌患者102例，病例的基本临床病理特征及治疗情况有详细记录，随访资 料完整，本组病历末次随访时间是2010年3月22日，中位随访时间36．0个月。 n 博士生郭桂芳 指导教师姜文奇教授 件