线粒体自由基与衰老之间的关系.doc

线粒体自由基与衰老之间的关系 线粒体简介 动物的线粒体DNA（mtDNA）是裸露环形双螺旋。两条链一条是重链，一条是轻链。除mtDNA外，线粒体还拥有自身转录RNA体系。线粒体是半自主性细胞器，其遗传物质可自我复制，能编码13种多肽，并在线粒体核糖体上合成。 衰老 衰老是一种复杂的病理生理现象, 衰老机理的研究目前已从整体水平、器官水平、细胞水平发展到分子水平。近年来大量研究表明, 衰老的发展过程与线粒体( mitochondrion, MT ) 功能异常密 切相关, 目前自由基被视为引发衰老的一个重要因素。 线粒体与衰老 线粒体是直接利用氧气制造能量的部位，90%以上吸入体内的氧气被线粒体消耗掉。任何事物都有其两面性，氧是个“双刃剑”，一方面生物体利用氧分子制造能量，另一方面氧分子在被利用的过程中会产生极活泼的中间体（活性氧自由基）伤害生物体造成氧毒性。生物体就是在不断地与氧毒性进行斗争中求得生存和发展的，氧毒性的存在是生物体衰老的最原初的原因。线粒体利用氧分子的同时也不断受到氧毒性的伤害，线粒体损伤超过一定限度，细胞就会衰老死亡。 线粒体自由甚的产生 自由基是只带有未配对电子的粒子, 化学性质极为活跃, 易对机体产生迅速而强烈的损伤, 主要包括ROS和活性氮基因(RNS)。 氧自由基主要来源于线粒体呼吸链反应, 这里可产生活细胞内90%以上的自由基。正常情况下电子通过呼吸链传递给氧生成, 如果线粒体功能下降, 会使氧不能被有效利用, 导致大量电子漏出, 直接对氧进行单电子还原, 生成氧气离子。氧气离子又可被位于线粒体基质的超氧化物歧化酶（Mn一SOD）歧化成氧气和双氧水, 因此电子漏是细胞内的恒定来源, 电子漏出增加, ROS产生增加。 2.线粒体权自由基随年龄增长而增加的机制 线粒体内随年龄增长不断积聚有三方面的原因一方面由于线粒体电子传递链的活性下降, 电子漏和质子漏不断增加;另一方面与年龄相关的线粒体的突变可降低其编码的呼吸链成分的功能, 为电子漏出提供条件, 导致氧自由基产生增加;第三, 线粒体内抗氧化酶活性不断下降,自由基清除减少亦是重要原因之一。 3.线粒体权自由甚在细胞衰老中的作用 氧化应激是细胞衰老的重要原因之一, 而ROS参与各种氧化反应如脂质过氧化和蛋白质拨基化等, 造成生物大分子的结构改变和功能丧失, 甚至引起基因突变、DNA复制停止等, 从而导致细胞的老化以及衰老疾病的发生与发展。不少研究已证实在人类衰老进程及一些年龄相关性疾病中出现高水平ROS。 3.1线粒体呼吸链复合物活性的下降在细胞衰老中发挥的作用 由于氧自由基主要来源于线粒体呼吸链反应,所以电子传递链首先遭受氧自由基的氧化损伤, 导致复合物活性下降。研究表明经三丁基过氧化氢一作用的线粒体, 呼吸链复合物Ⅰ和Ⅱ的活性下降, H2O2产量增。不同呼吸链复合物的功能下降均在细胞衰老中发挥一定的作用。用甲磺酸去铁胺去特异性抑制呼吸链复合物的活性, 可发现线粒体膜电位瓦解, ”ATP产量下降, 细胞阻滞于GⅠ/S期表现出衰老样变。 3.2mtDNA的氧化损伤在细胞衰老中发挥的作用 mtDNA无组蛋白的保护, 并且缺乏有效的修 复系统, 因此呼吸链产生的氧自由基容易引起mtDNA 突变, 有报道mtDNA突变率比核DNA高10一20加倍。mtDNA氧化损伤后使其编码的呼吸链复合物的结构和功能发生变化, 电子传递效率降低, 导致ROS进一步增多, 从而形成恶性循环, 最后引起机体的衰老和年龄相关的退行性疾。 3.3线粒体膜的氧化损伤在细胞衰老中发挥的作用 生物膜中的不饱和脂肪酸(PUFA)最易被自由基氧化, 形成脂质过氧化物(LPO), 破坏其类脂质结构。线粒体是体内氧自由基的主要来源, 且线粒体膜含有丰富的PUFA, 因此更易受自由基的攻击。 3.4线粒体能量代谢障碍在细胞衰老中发挥的作用 线粒体是细胞的能源中心, 在电子传递过程中电子所释放的能量被用来将基质内的质子泵出到线粒体内膜外, 从而在线粒体内膜两侧产生一电化学梯度, 形成线粒体膜电位。内膜外的质子可通过ATP合成酶FO亚基上的质子通道流回到基质内, 质子回流所释放的势能被用来使ADP磷酸化形成ATP。因此电子传递的4种复合物与ATP合成酶(复合物V)一起构成氧化磷酸化的基础。随着年龄的增长, 这5种复合物的氧化损伤不断积聚, 数量和活性降低, 直接决定ATP了开的生成减少。此外, 自由基代谢与能量代谢分享呼吸链底物供给的电子, 随着年龄的增长, 呼吸链电子漏出增多, 自由基代谢相应增多, 这就意味着能量代谢的减少。 综上所述, 衰老相关的线粒体氧自由基的增多, 使线粒体功能不断下降, 不能发挥其正常的氧化和呼吸功能, 从而使细胞逐步走向衰老、死亡,可见延缓线粒体功能衰退是一种有效的抗