基因Bmi1与肿瘤得研究进展.docVIP

基因Bmi1与肿瘤的研究进展 凌发忠 专业：生物化学与分子生物学 学号：D201002034 摘要：多梳基因家族的Bmi1被认为是一种癌基因，在多种肿瘤组织中均有表达。研究证实人类多种肿瘤，如乳腺癌、肺癌、肝癌及大肠癌等的发生、发展过程均与Bmi1基因表达异常有关。体外实验表明，Bmi1基因有望成为肿瘤治疗的新靶点。本文将对近几年来Bmi1基因的研究进行综述。 关键词：Bmi1;癌基因；肿瘤 原癌基因Bmi1(B-cell-specific Moloneymurineleukemia virus insertion site 1)在199 1年首次被报道后备受关注，它属于polycomb家族，直接参与细胞生长、增殖的调节。[1]现就Bmi1在肿瘤中表达情况进行综述。 1 Bmi1的结构与功能 人类Bmi-1基因位于第10号染色体短臂1区3带(10p13)，含有10个外显子和10个内含子。人类Bmi1 cDNA全长3 251bp,，其开放阅读框编码的蛋白含有326个氨基酸，相对分子质量为44 000～46 000。氨基酸序列分析表明，Bmi1蛋白有几个重要的模序：(1)环指模序：位于N末端，由锌指和C3HC4保守序列组成。Bmi1通过环指与其他蛋白结合形成多聚复合物。(2)螺旋-转角-螺旋-转角-螺旋-转角模序：位于蛋白的中心部位，介导Bmi1与DNA的结合。(3)Bmi1蛋白分子内还有两个核定位信号(nu-clear localization signal，NLS)-NLS1和NLS2，其中NLS2是Bmi1蛋白定位于细胞核所必需的。(4)Bmi1的C末端部分是富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的区域，与Bmi1蛋白在细胞内快速降解有关。 Bmi1蛋白的靶基因是Ink4a位点。在不同启动子的作用下，Ink4a编码p16Ink4a与p19Arf两种蛋白。Bmi1高表达时，p16Ink4a表达下调，促进cyclinD与CDK4／6形成复合物，通过p161nk4a／cyclin D／Rb通路，促进细胞的生长和增殖；Bmi1高表达还抑制P19Arf，通过P19Arf／MDM2／p53通路，阻止细胞周期停滞和细胞凋亡。[2] 2 Bmi1基因与Bmi1蛋白在肿瘤中的表达 2.1 乳腺癌 Dimri等[3]证实，在人乳腺癌细胞系MCF-7中Bmi1呈高水平表达。Bmi1与C-myc协同在细胞增殖和肿瘤形成中发挥作用的机制是在INK4a—ARF途径上阻断了C-myc诱导的凋亡功能。Bmi1基因参与了乳腺癌的发展及转移过程，Bmi1可能成为预测乳腺癌高度转移的新分子标志物。 2.2 Bmi1在大肠癌组织中的表达 姚尧等[4]利用实时荧光定量PCR(FQ-PCR)法检测标本中Bmi1mRNA的表达。同时利用免疫组化法检测Bmi1和P16蛋白的表达，并结合大肠癌的临床病理学资料，分析Bmi1基因的表达与大肠癌临床病理特征之间的关系。结果显示：Bmi1癌基因可能通过抑制P16蛋白的表达而促进大肠癌的发生发展。 2.3 肺癌 Vonlanthen等[5]应用免疫组织化学染色检测了48例非小细胞肺癌中Bmi1、P16Ink4a和P19Arf的表达，发现22例中Bmi1染色呈中等阳性，6例染色呈强阳性，并且在这些肿瘤中p16hk4a和P19Arf表达水平明显下调。以上实验结果提示，Bmi1基因参与了肺癌的发生过程。 2.7肝癌 Wang等[6]用免疫组织化学染色分析137例肝细胞癌肿瘤组织，发现高表达Bmi1占29．9％，过表达Bmi1的病例生存期明显缩短，预后差。结果表明，Bmi1可以作为预测患者生存期的候选指标。 3 讨论 通过上述的多种癌症发生和发展的过程中，发现Bmi1的异常表达与多种肿瘤的转移及预后有显著的相关性，因此，对高表达Bmi1的肿瘤，Bmi1可作为一个在多种肿瘤中异常表达的癌基因，随着基因治疗研究的进展，在未来基因治疗人类肿瘤上的应用前景将是十分广阔的。 参考文献 [1]van-lohuizen M，Frasch M，Wientjens E，et a1．Sequenee similarity between the mammalian bmi-1 proto-oncogene and the Drosophilaregulatory genes Psc and Su(z)2 Nature，1991，353(6342)：353-355． [2]ParkⅨ，Morrison SJ，Clarke MF．Broil，stem cells，and sentenceregulation．J Clin Invest，2004，113(2)：175-179． [3]Dimri GP，Marlinez JL，Jacobs JJ，et