雷帕霉素对糖尿病大鼠肾脏炎症的抑制作用.pdfVIP

浙江大学硕士论文 雷帕霉素对糖尿病大鼠肾脏炎症的抑制作用 浙江大学医学院 内科学(肾脏病) 2∞4级硕士研究生 秦岭 导师 陈江华 教授 摘要 目的 糖尿病肾病是糖尿病的主要慢性并发症之一，也是导致终末期肾病的主要病因 之一。糖尿病肾病的确切发病机制不明，目前认为受多方面因素的影响，包括代谢因 素、血流动力学因素、氧化应急、遗传因素等，近年来炎症因素在糖尿病肾病的发病 中的作用受到越来越多学者的重视。肾脏固有细胞在病理状态下可以产生肿瘤坏死因 necrosis 子一Ⅱ(tumor 白细胞介素一6(interleukin一6，IL一6)，一氧化氮(nitricoxide，NO)等多种炎 症因子，这些因子又通过自分泌和旁分泌的方式使炎症效应不断扩大，从而引起炎症 级联反应。最近有学者提出把糖尿病肾病看作是一种由把代谢和免疫联系起来的炎症 性疾病。 chemoattractant 单核细胞趋化蛋白(monocyte protein—l，MCP一1)介导的肾小 球巨噬细胞的浸润是糖尿病肾病的早期事件。已经有体外试验证实：肾小球系膜细胞 的增殖能通过IkappaB—NF-kappaB途径刺激MCP一1mRNA利蛋白表达，提高McP—l趋 化活性。高糖和系膜细胞的增殖共同作用可进一步增加McP一1的表达。动物试验显示： 早期糖尿病肾病，尿McP一1的排泄增多，随着肾损伤的加重而增加。骨桥蛋白 细胞、血管平滑肌细胞等)分泌的细胞外基质蛋白。OPN作为一种生长因子可以刺激 血管平滑肌细胞增殖和迁移，刺激肾小球系膜细胞增殖。同时OPN作为一种巨噬细胞 趋化因子可以募集巨噬细胞。IL一1、TNF-a和血小板源性生长因子(plateletderived factor，PDGF growth 游汪夫举硬±论文 目前，免疫抑制剂戍用于糖尿病肾病虽然在临床角度上尚未有足够的依据，但 其抗炎作糟在渤物试验的结果仍然给糖暴病臀病的治疗策略带来一线曙光。 mofetil)楚一种鹜移植纛常露静受疫摔涮裁。19∞年慰嚣佟者 N鼬IF(Mycophenolate utimura R蓄先报遂：大鬣模型孛，＆孵澹疗畿使s{z诱搏豹穗屎瘸大鼠鹭枣球巨噬细 瞧浸滑积悔小球硬化程度较对照组减轻，蒡曼艇烀不影响糖照病大鼠的艟流动力学指 标和捉谢掇标，提示：贼F对大鼠糖尿瘸肾病的治疗作用是通过其抗炎抗增殖作用实 现的。咪唑立宾在日本已正式注册为预防器官移植排斥反应的一线临床药物。2005年 日本学者KikuchiY等报道，咪唑立宾治疗8周，显著抑制OLETF大鼠(2激糖联病模型) 艨蛋白的排泄，减轻’肾脏巨噬细胞的浸润，抑制McP—l，OPN和转化生长因子·§ (transforminggrowthfactor—B，TGF一§)的表迭，阻止+肾小球病交和胬脏闻麓纤 维纯的进糙。 麴拿大姆orst蓼}究绣从放线蕊(Streptomyces 的大琢内黯类抗生索。近年来发现嚣帕霉素能与FKBPl2结合，形成的复合物与“哺乳 of 类雷帕霉索靶礞白(mammaliantarget 列三个方面发挥免疫抑制作用：①抑制4E2BPl的磷酸化。阻止eIF24E的释放和转录： ②抑制P27介导细胞周期依赖激酶2(cdk2)一循环素E的激 濑江大学硕士论文 实验方法 为正常对照维(NC)和糖尿病组，糖霖病组大鼠綮食8，j、对詹攀次媵腔注蒡雩穗艨佐蘩素 (s{z)60mg／kg诱导耱暴瘸模鍪；成摸并显模整}稳定磊隧掘分秀耱擐癍对照缀(怼)帮 露糖霉素予疆缀(溅+姐PA)，予羧组给予辫l验霉素瀵雷给药(6mg／媳，每周3次)，正 卷对照组秽糖联瘸对照组以相网体积生理盐水灌胃，共干预8周。8周接24小时尿， 测尿囱蛋囱、屎肌酐等生化指标，处死后取血测血糖、血肌酐、血腺素氮、血总蛋白、 血白鬣白、血甘油三酯、皿胆嗣醇、血