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多金属氧酸盐抗肿瘤活性探究进展 　 【关键词】 多金属氧酸盐；抗肿瘤活性 　　0 引言 多金属氧酸盐是一类具有空间网络结构的多核金属–氧簇合物，由过渡金属离子(如WⅥ、VⅤ、MoⅥ等)与氧高度聚合形成 [1]。含一类酸酐的多金属氧酸盐叫同多化合物，含两类或两类以上酸酐的叫杂多化合物。1826年，Berzerius用钼酸铵和磷酸合成了历史上第一个杂多化合物——12-钼磷酸铵(NH4)3 [PMo12O40]。1864年，Marignac合成了12钨硅酸H4 [SiW12O40]·nH2O，从而真正开拓了多酸研究的新时代 [2]。经过百余年的发展，多金属氧酸盐已广泛应用于工业催化、药物化学、材料化学等领域中。在药物化学上的应用研究主要集中在抗肿瘤、抗病毒、抗艾滋病、抗血凝和抗风湿等方面，本文着重概述钨系、钼系多金属氧酸盐抗肿瘤活性的研究进展。 　　1 钨系 　　1.1 一般的钨系杂多化合物 1971年，Raynaud等 [3]在体外试验中，首次发现杂多阴离子 [SiW12O40]4-能够抑制MoMSV(莫罗尼氏鼠科肉瘤病毒)在胚胎鼠纤维原细胞中的转移活动。 1972年，Michelon等报道了一种穴状结构的锑钨酸盐杂多化合物(NH4)17Na [NaSb9W21O86](代号为HPA-23)对病毒的DNA、RNA聚合酶具有抑制作用 [4]。1974年，Jasmin等 [5]发现HPA-23能够抑制由病毒诱发的肿瘤，用HPA-23治疗感染了FLV(血友白血病病毒)的小鼠，可使小鼠脾重减轻，增加平均延活时间；还能使预种了MoMSV的新生小鼠身上的肿瘤延迟出现。 从1973年到1984年的十余年间，对多酸的研究主要集中在几种多钨酸上，并相继发现 [BW12O40]4-、 [P2W18O62]6-、 [As2W18O62]6-等杂多阴离子在体外和体内实验条件下，均表现出较高的抗病毒和抗肿瘤活性 [1]。 1985年，HPA-23在法国和美国被应用于临床治疗艾滋病时，发现其不仅抗病毒活性低，而且还伴有明显的肝脏毒性、肾脏毒性和血小板减少等副作用，于是停止了临床的使用 [6]。为了寻找到高效、低毒的药物，人们利用多酸的分子多样性和可修饰性，向杂多化合物中引入稀土元素和有机基团，发现修饰后的杂多化合物具有较高的生物活性和较低的毒副作用。 　　1.2 含稀土元素的钨系杂多化合物 1996年刘景福等 [7]报道，稀土杂多化合物Am [XW10O36](A为碱金属离子、H+、NH+4等，X为稀土元素)具有抑制Meth-A(肉瘤)和MX-1(胸癌)的抗肿瘤活性和低的毒性，以100 mg/kg的Na9 [EuW10O38]对植有MethA的小鼠用药14天后，肿瘤重量为1 186.4μg，平均成活期为31.8天；而空白对照组肿瘤重量为2 676.0μg，平均成活期为25.9天。以100mg/kg的Na9 [GdW10O38]对植有MX1的小鼠用药10天后，肿瘤体积为783.2mm3，停药后第15天为1 098.6mm3；而空白对照组对应数据分别为1 818.2mm3和4 021.5mm3。显然，停药后药物仍维持着较强的抑制肿瘤增殖的作用。 2000年刘景福等 [8]又研究了穴状稀土杂多阴离子 [TbAs4W40O140]25-及 [PrSb9W21O86]16-的钾盐、铵盐在体外、体内实验条件下的抗肿瘤活性。TbAs4W40和PrSb9W21对H22(小鼠肝癌细胞)、B16(小鼠黑色素瘤细胞)及HL-60(人早幼粒白血病细胞)具有明显的体外抑瘤效应：当TbAs4W40和PrSb9W21的浓度为50μg/ml时，对H22的抑制率分别为61.0%和84.1%，对B16的抑制率分别为40.4%和53.7%；而当它们的浓度为25μg/ml时，对HL60的抑制率就分别达到35%和62%。细胞浓度为1×107/ml时，EuAs4W40 4μg/ml剂量组对乳腺癌活体细胞的抑制率为57%，TbAs4W40 16 μg/ml剂量组对直肠癌活体细胞的抑制率为65%。TbAs4W40和PrSb9W21还可使体内植有S180(腹水型肉瘤细胞)和H22的小鼠肿瘤重量明显减轻37.2%以上，显示出了较好的体内抑瘤作用。 　　1.3 含有机基团的钨系杂多化合物 2002年Sun等 [9]经空穴聚氧合阴离子与PhP(S)Cl2或C6H11P(S)Cl2反应，合成了有机硫代磷酰聚氧合钨酸盐R2 [XW11O39]n-、R2 [P2W17O61]6-、R2 [PW9O34]5-(X = P、Si、Ge、B、Ga等，R = PhP(S)、C6H11P(S))等系列化合物，它们均表现出一定的抗真菌(如酵母菌)和抗肿瘤(如乳腺瘤)活性。 2002年Wang等 [10]合