病毒感染及哮喘.docVIP

病毒感染及哮喘 　 　　哮喘的本质是多种细胞、细胞因子及介质参与的慢性非特异性气道炎症,特征是气道高反应性(BHR),诱发及参与哮喘发病的因素很多,呼吸道病毒感染越来越受到临床重视,Teichtahl等［1］对住院治疗的成人哮喘发作患者进行了12个月的临床研究,发现哮喘发作与近期呼吸道感染有关者占37%,其中病毒感染占79%。多数学者认为，呼吸道病毒感染可增加喘息发作频率,并使哮喘病情恶化［2-4］。病毒感染与哮喘之间的关系甚为密切,现就有关文献加以综述。 　　1995年Johnston等［5］采用逆转录聚合酶链法(RT-PCR)和细胞培养,检测病毒感染在哮喘恶化中的作用,结果80%～85%喘息发作的学生病毒检测阳性,50%的成人哮喘恶化与病毒感染有关,最常见的是鼻病毒(RV)。Calhoun等［6］观察人RV感染前、感染期间及感染后1个月气道炎症反应,发现RV可促进快速的抗原诱导的组胺释放,感染恢复后气道对变应原的高反应性持续4～6周;有作者测定病毒感染期间人气道对组胺的反应性即速发相哮喘反应(IAR)增加3倍,并促进迟发相哮喘反应(LAR)发生,LAR较IAR持续时间更长,危害更大［2］。 　　一、病毒趋化、活化炎性细胞,促进细胞因子的产生和释放 　　1.活化炎性细胞、趋化炎性细胞侵入气道：动物实验表明，病毒感染后气道粘膜及支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎性细胞数增加［7］。豚鼠气道接种副流感病毒(PIV)1～3型后,游离气管、支气管条发现感染后4、8、16天存在BHR,BALF中的炎性细胞成倍高于对照组,而感染后2天与对照组比较差异无显著性,提示病毒诱导的BHR与炎性细胞侵入气道有关。 　　气道上皮细胞虽不属炎性细胞,但与呼吸道病毒感染致炎性细胞侵入气道直接相关。气道上皮是呼吸道病毒感染的主要场所,是病毒感染最初阶段的细胞因子来源,体外实验证实RV、呼吸道合胞病毒(RSV)感染时气道上皮细胞分泌粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素6(IL-6)、IL-8、调节激活正常T细胞表达分泌因子(PANTES)、IL-11等,这些细胞因子明显促进炎性细胞进入气道,尤其是PANTES,强力趋化嗜酸细胞(EOS)、记忆T细胞等,致使BHR形成。病毒感染可诱导产生病毒特异性IgE,特异性IgE与IgE fc受体在巨噬细胞表面形成的免疫复合物能激活肺泡巨噬细胞,释放多种炎性介质和细胞因子,造成支气管持续性痉挛［8］;活化的巨噬细胞还释放氧自由基,加重病毒在气道上皮复制造成的上皮层损伤。 　　病毒感染致气道淋巴细胞堆积,产生多种细胞因子并促使介质释放, 加速EOS的成熟、活化和侵入气道参与哮喘发病［7，9］。EOS释放具有细胞毒性的主要阳离子蛋白(MBP)与病毒感染后气道上皮的损伤有关,低浓度的MBP可使气道纤毛柱状上皮的纤毛活动停滞、纤毛脱落,气道分泌物无法排出;高浓度的MBP可造成严重的气道上皮坏死。BALF中MBP的浓度与哮喘病情恶化相关,MBP的浓度与气道反应性指数和BALF中出现的纤毛上皮数相关。此外,其它EOS蛋白、氧自由基、中性蛋白酶等也与气道上皮损害有关［7］。 　　体外实验证实，呼吸道病毒感染后嗜碱细胞释放炎性介质,并且T细胞及其释放的细胞因子与病毒诱导的嗜碱细胞组织胺释放相关［4］。肥大细胞和组胺在病毒诱导的BHR中起重要作用,大鼠接种PIV1-3型后7天,细支气管肥大细胞数增加,基础的和刺激后的组胺释放显著增高,同时伴有BHR;先用抗炎药物尼多考米钠(nedocromil sodium)或H1受体拮抗剂处理后,PIV1-3型感染不形成BHR,这些药物还可抑制病毒感染后炎性细胞向呼吸道的流入。人类BHR与BALF中肥大细胞数呈正相关,BALF中组胺的浓度与气道对乙酰甲胆碱的反应性及气道阻塞程度相关,与炎性细胞侵入气道有关。 　　2.病毒感染促进大量细胞因子和花生四烯酸代谢产物的产生和释放：Hennet等［10］观察了哮喘患者病毒感染后细胞因子的分泌状况:IL-1α、IL-1β、GM-CSF、肿瘤坏死因子α、干扰素(IFN)γ在感染后1.5～3天达高峰,IL-6在整个感染过程始终升高,粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）缓慢升高第5天达高峰。急性呼吸道流感病毒(IV)感染时血液中IL-2水平升高,IL-2又刺激淋巴细胞亚群产生参与Ⅰ型高反 应性的多种细胞因子,如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、GM-CSF。Busse等［4］发现PIVⅢ型感染可使儿童气道IFN-γ产生增加,IFN-γ是宿主抗病毒及激活单核细胞和巨噬细胞的关键因子,它增强巨噬细胞的吞噬活性促进其超氧化物和过氧化氢的产生;促进人单核细胞释放血小板活化因子,激活的肺泡巨噬细胞释放更多的白三烯