糖皮质激素辅助治疗结核性脑膜炎探究进展.doc

糖皮质激素辅助治疗结核性脑膜炎探究进展 　【关键词】 糖皮质激素 辅助治疗 结核性脑膜炎 研究进展 结核病在许多国家仍是一个严重的公共卫生问题，每年大约有900万人感染结核，其中约有200万人死亡，东南亚和非洲是高发区，在南非部分地区发病率甚至高达1%［1］。结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是最严重的结核病，约占肺外结核的6%，预后较差，病死率高，存活者遗留不同程度的神经系统后遗症，如智力和（或）运动障碍等，需要他人的长期护理支持［2］。TBM不治疗，病死率为100%，链霉素发明后，病死率降至63%，随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的问世，病死率更加降低，但仍有50%以上会死亡或遗留严重神经系统后遗症［3］。早在20世纪50年代，研究人员推测糖皮质激素的抗炎作用可改善预后，开始尝试辅助使用糖皮质激素治疗TBM。经过多年的临床实践，糖皮质激素治疗TBM，特别是HIV阴性患者的疗效，得到了许多研究者的认可与证实。 　　1 糖皮质激素治疗TBM的机制 　　1.1 TBM发病机制 TBM是由结核杆菌血行播散所致。结核杆菌到达蛛网膜下腔，引起变态反应性炎症。炎性渗出物压迫和损害颅神经引起相应症状，阻塞环池引起脑积水。 　　脑内动脉受累导致结核性动脉内膜炎，重者发生脑梗塞及脑软化。病程后期炎性粘连使蛛网膜及浅表血管间隙回收脑脊液（CSF）的能力减弱，形成非阻塞性脑积水［4，5］。 结核杆菌引起的机体免疫反应为细胞免疫反应，致敏的T淋巴细胞在巨噬细胞分泌的白细胞介素（IL1、IL2、IL12）刺激下克隆扩增，产生肿瘤坏死因子（TNFα）、干扰素（IFNγ）、IL6、IL8、IL10等细胞因子，其浓度水平与TBM严重程度和预后相关［6，7］。TNFα和IFNγ是主要的效应细胞因子，可激活巨噬细胞产生氧自由基、氮、溶酶体等杀灭结核杆菌，当其浓度高达一定水平时可反馈抑制其他炎性细胞因子的产生，控制炎症反应程度［8］。结核杆菌还可引起以组织坏死为特征的迟发型变态反应（DTH）。DTH通过溶解负载结核杆菌，呈非活化状态的巨噬细胞，清除有利于细菌生长的细胞内环境。 　　1.2 糖皮质激素作用机制 糖皮质激素的抗炎作用是传统认为治疗TBM的主要机制［3，5，911］。其经典途径为，糖皮质激素与其受体结合后，通过增强抗炎基因或抑制炎症基因的转录，减少炎性细胞因子及炎症蛋白的合成，减轻炎性渗出和脑膜的充血水肿，降低脑梗塞和脑积水发生率，并使脑组织血供及颅内压得以改善［6，10］。Thwaites［12］对43名TBM患者随机给予地塞米松或安慰剂治疗，动态随访头颅MRI及CSF炎症介质浓度变化，结果地塞米松组脑积水、结核瘤、脑梗塞等并发症均较对照组少且程度轻，临床症状及CSF炎症指标均较对照组好转更快。 　　炎性细胞释放的血管内皮生长因子（VEGF），通过作用于血管和血管内皮细胞，或通过局部免疫反应，提高血管通透性，引起血浆蛋白外渗，诱导内皮细胞表达血浆蛋白溶酶原激活剂及血浆蛋白溶酶原抑制剂1，诱导组织因子、基质胶原酶等在内皮细胞的表达，改变细胞外基质，使其更易于血管生长，从而参与炎症损伤的修复。TBM患者CSF和血清中VEGF水平明显增高，糖皮质激素治疗后，可抑制VEGF，使其水平迅速下降［4，8］。 　　 　　糖皮质激素还可减轻抗结核药物副作用，特别是肝损害，提高TBM患者对抗结核药物的耐受性，减少抗结核方案的变更［6，13］。陈艳萍［14］还提出激素的免疫抑制作用可使结核菌处于活跃繁殖状态，而抗结核药物对繁殖菌最为敏感，因此在有效抗结核治疗的同时使用糖皮质激素，可转害为利，迅速改善病情，减轻后遗症。 　　 　　Simmons等［6］对87名成人TBM患者随机给予地塞米松或安慰剂治疗，在治疗后第3 d、1周、1个月、2个月、9个月随访颅内压、CSF常规生化、炎性细胞因子（IL1、IL6、IL8、IL10、TNF、IFNγ）及CSF血清白蛋白比值。结果采用双份标本检测取均值，意外的发现虽然地塞米松能明显降低CSF蛋白含量，但其他指标在两组间没有明显差异。由此提示糖皮质激素可能不完全是通过抗炎发挥作用的。Donald也曾通过对TBM儿童随机给予泼尼松或安慰剂治疗，并随访CSF中炎性细胞因子的浓度，得出了类似结论。 　　 　　目前糖皮质激素辅助治疗TBM的具体机制尚不明确，需要进一步的研究探讨，以助于开发新的、更有效的TBM 辅助治疗药物。 　　2 糖皮质激素治疗TBM的重要临床研究 糖皮质激素治疗TBM的试验结论各家不一。20世纪50年代，Shane和Ashby通过糖皮质激素（可的松）治疗TBM，发现糖皮质激素辅助治疗组较单一抗结核组临床症状改善快，治疗时间短，病死