膀胱移行细胞癌分子生物学标记物探究进展.doc

膀胱移行细胞癌分子生物学标记物探究进展 　【摘要】 　　与临床病理学相比，肿瘤分子生物学标记为肿瘤生物学行为的分析、治疗方式的选择、临床预后的判断提供了更客观、更丰富的信息，全文就目前国内外对膀胱移行细胞癌分子生物学标记物的研究概况作一综述。 【关键词】 膀胱移行细胞癌　标志物　分子生物学　免疫学 　　膀胱移行细胞癌（TCC）的主要特征有多中心性和易复发性，肿瘤细胞易于种植转移，临床上仅根据肿瘤病理判断预后较为困难。鉴于此，目前对其分子生物学标记物的研究愈来愈多,如p53、p21、Ki67、bcl?鄄2等。已有多篇文献报道分析了相关分子生物学标记物与泌尿系统上皮肿瘤的病理分级、临床分期、复发及生存率的关系,为诊断肿瘤、制定正确的治疗方案及判断预后等提供重要的信息，本文就目前已报道的分子生物学标记物作一综述。 １　癌基因与抑癌基因 1.1　p53 p53的突变或丢失在膀胱癌的检出率为50％～60％，Migaldi等[1]分析不同年龄膀胱癌患者的p53表达，发现p53异常表达在小于45岁的膀胱癌患者更为常见。大量研究表明，p53的改变与膀胱癌的分期、分级、侵袭性有关，但其是否与膀胱癌的复发及生存率相关仍有争议。Yeniyol等[2]采用免疫组化检测48例膀胱移行细胞癌标本中p53的表达，p53异常表达在不同临床分期和病理分级间差异显著，但未发现p53阳性组与阴性组肿瘤复发率和死亡率有明显差异。Stavropoulos（n＝58）和Ong（n＝64）等[3]也得出类似的结论。但另有多篇文献报道，p53与膀胱癌的复发率和死亡率显著相关。Sanchez等[4]报道复发的膀胱癌（n＝47）p53的异常表达明显高于未复发者，p53的异常表达与膀胱癌的进展和生存率相关。Wolf等报道p53异常表达与pT1G3膀胱癌（n＝30）的预后关系密切。 p53突变可能与膀胱原位癌（CIS）的生物学行为有关，导致CIS的侵袭性增加，Shariat等[5]检测47例膀胱CIS的p53及其中39例标本的p21表达，p53/p21联合分析显示出与肿瘤的复发、进展及生存率之间密切的相关性，p53（+）/p21（+）患者肿瘤复发进展和死亡的危险程度远大于p53（+）/p21（-）或p53（－）/p21（－）者。 1.2　p21 关于p21与膀胱癌的报道结果并不统一，Chatterjee等[6]检测p53、p21、pRb在164例TCC标本中的表达，结果显示p53、p21、pRb可作为判断TCC复发率和5年生存率的独立因子，三者联合分析显示出与TCC预后之间良好的相关性。Kuczyk MA等也认为p21WAF/CIP1可以作为判断膀胱癌生存率的独立预后因子。Liukkonen等[7]检测207例膀胱癌(pTa～pT1)标本中p21WAF1/CIP1和细胞周期素D1的表达，平均随访4.9年，分析其与肿瘤分期、分级、细胞增殖率（MIB?鄄1指数）、p53、bcl?鄄2、生存率的关系。结果只有MIB?鄄1指数与无瘤生存率显著相关（P=0.03），肿瘤复发率只与肿瘤分级（P=0.002）和细胞周期素D1的表达相关（P=0.04），提示p21WAF1/CIP1与其他因子相比预后作用较小，有关p21WAF1/CIP1在判断膀胱癌预后中的意义有待进一步阐明。 1.3　p16 /CDKN2A Hitchings等[8]检测78例TCC 标本（pTa～pT1） p53、p16、pRb的表达，多因素分析显示任何两者的改变与肿瘤的进展密切相关，p53和 p16同时表达异常者肿瘤的进展可能性增加14.45 倍，提示p53和 p16可用来判断pTa～pT1期膀胱肿瘤的进展情况。Benedict等发现肿瘤标本中p16/CDKN2A的表达与Rb的表达呈负相关，Rb强染色的标本罕见p16阳性染色，同时，伴染色体9p21的杂合丢失的肿瘤p16/CDKN2A失表达，Rb强表达。Primdahl等发现初诊即为浸润型膀胱癌p16/CDKN2A的表达显著低于继发于Ta 或T1的浸润期肿瘤，有关进一步解释尚待研究。 1.4　Rb Sanchez Zalabardo D等[4]随访47例浸润型膀胱癌患者，发现Rb表达异常的患者肿瘤进展速度、复发率显著升高。Sunanda等检测164例TCC标本pRb的表达，得出结论pRb可作为判断TCC复发和生存率的独立预后因子。另有报道对45例T1期膀胱肿瘤患者随访发现Rb基因的丢失与pRb的异常表达明显导致患者无瘤生存率降低，此外，多篇文献报道Rb在与p21、p16、Ｋi67、p53等联合判断膀胱癌预后时表现出良好的相关性，可作为较理想预后因子。 ２　细胞增殖相关指标 细胞核相关抗原（Ki67）是增殖性细胞核的标记物,可通过单克隆抗体MIB?鄄1检