饭冢高桥英俊本间大山本明美.PDF

日本皮膚科学会雑誌 (2007.12) 117巻13号:2362-2363. 乾癬、最近の話題 乾癬の病態 表皮細胞 飯塚一、高橋英俊、本間大、山本明美 乾癬の病態：表皮細胞 飯塚 一、高橋英俊、本間 大,山本明美 （旭川医科大学皮膚科） １．はじめに 乾癬表皮においては、正常の３０倍にもおよぶ増殖亢進と、約１/７の交代時間の短縮が認 められる。これは、全体として「創傷なき創傷治癒」と表現され、乾癬では、創傷でみら れるような表皮欠損面がないにもかかわらず、表皮は創傷治癒過程にあるかのようにふる まう。この結果、現れる乾癬の組織構築は極めて特徴的なもので乾癬様組織構築とよばれ る 1,2)。 ２．接着による表皮の３次元形態形成と anoikis 表皮において基底細胞と真皮マトリックスとの接着にはインテグリンやＢＰＡＧ２などが、 表皮細胞同士の接着には、デスモソームを含めたカドヘリン系が関与する。表皮の基底細 胞層には幹細胞, TA (transient amplifying) 細胞, および分化細胞が存在するが、真皮 に対する粘着性は大きく異なる。幹細胞は最も粘着性が強く TA 細胞は、粘着性は２番目 に強い。インテグリンを介する細胞外マトリックスとの接着は上皮細胞において生存の条 件になっており、マトリックスから引き離された細胞は急速に死にいたる。これを anoikis とよぶ。 ３．乾癬組織構築の形成：自己組織化によるリモデリング インテグリンを介する粘着により規定された基底細胞層において、増殖が亢進すると基底 細胞層の細胞密度が上昇する。この過程で、まず最も接着の弱い分化細胞が上方へ押し出 される。ついで TA細胞が領域を拡げる形で褶曲構造を形成するが、細胞密度がある限度を 越えると TA 細胞も上方へ押し出される。細胞密度の上昇は、乾癬における増殖の亢進に よるもので、基底層領域の拡大は、それに付随する真皮の伸展にほかならず、強く引き延 ばされた真皮乳頭が収縮する力が基底細胞層に対する強い圧として働く。この結果、本来、 基底細胞層にとどまるべき TA 細胞が強制的に上方に移動させられ、マトリックスとの接 着を失った TA 細胞は anoikis により急速に角化する。乾癬においては増殖亢進とそれに ともなう増殖プールの密度の増大が、結果的に急速な細胞死のシグナルになっている。急 速な細胞死は、個々の細胞にとっては急速な角化にほかならず、全体として表皮交代時間 の大幅な短縮を引き起こす。 ４．乾癬における角化異常 増殖の亢進した乾癬においては角化異常がみられる。通常、増殖と分化は相反する現象と して捉えられ、乾癬におけるケラトヒアリン顆粒の消失は、増殖亢進に伴う抑制された分 化の表現とみなされる。一方、乾癬では、角化マーカーの亢進もしばしば認める。Involucrin を代表として、乾癬では亢進している角化マーカーの方が実は多い。これらをマーカーに すると、乾癬では、むしろ角化は亢進していることになってしまう 5)。幹細胞-TA 細胞の 概念に従うと、分裂した表皮細胞は最終的に分化(角化)していくため、表皮細胞において は、増殖が長期的には分化の起点になっている。いいかえると表皮細胞においては増殖と 分化は同一方向をむいた現象であり、乾癬も創傷治癒表皮も、この２つが極端に加速され た状態と捉えることができる。 ５．角化の切断 表皮細胞において角化マーカーの発現は厳密に制御されている。たとえば involucrin、 profilaggrin ,loricrin はこの順番に下から発現し、秩序だった角化が得られる。一方、 乾癬のように anoikisに伴う加速された細胞死が起こると、遅い角化マーカーは、発現の 前に細胞死が起こり欠落してしまう。いいかえると、遅発性の loricrin, profilaggrin といったマーカーは、乾癬においては発現が間にあわないため見かけ上、分化の抑制とし て表現される 2)。乾癬においては、加速された細胞死に伴う強制的な角化の切断が起こっ ており、これにより loricrin, profilaggrinといったマーカーが欠失する。 ６．表皮細胞の増殖亢進シグナル 乾癬における表皮細胞の増殖亢進シグナルとして従来から EGF受容体経路が注目されてい る。乾癬表皮においては EGF 受容体も、TGF-αを含めたそのリガンドも、発現が亢進して いる。EGF 受容体を活性化するリガンドは多数知られており、これ