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咽癌相关基因探究进展 　【关键词】 鼻咽癌 相关基因 研究进展 鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是我国最常见的头颈部恶性肿瘤，其发病机制不十分明确，与其他肿瘤一样，鼻咽癌的发生是一个多因素、多阶段、多步骤的复杂过程，它与病毒、环境因素紧密相关，也与生物遗传、化学、物理因素有密切关系。鼻咽癌相关基因的研究被认为是可以揭开鼻咽癌发生、发展秘密的钥匙，基因药物也有希望成为鼻咽癌治疗的有效方法之一，所以鼻咽癌相关基因的研究一直就是基因研究的热点。笔者就鼻咽癌几个重要的相关基因Bcl-2、LMP-1、p53、nm23-H1、p16，简要综述如下。 1 Bcl-2基因家族 目前已发现的Bcl-2基因家族成员至少有16个，按功能分为两类，一类是抑制细胞凋亡的：如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bfl-1、Bag-1、mcl-1等；另一类是促进细胞凋亡的：如Bcl-G、mtd、Bax、Bcl-xS、Bad、Bak、Bid、Bik、Blk、hrk等。Bcl-2基因家族成员众多，与鼻咽癌密切相关的并且研究较多的有Bcl-2、Bax和Bcl-xL。 Bcl-2基因是迄今研究最深入的凋亡调控基因之一，Bcl-2基因位于18号染色体上，含有3个外显子和2个内含子。Bcl-2蛋白的高表达与特异性的t(14;18)(q24;q21)染色体易位有关。许多实验表明，Bcl-2基因主要抑制细胞凋亡和延长细胞寿命。目前认为Bcl-2抗凋亡作用的可能机制有以下几种[1]：作为细胞器的膜稳定蛋白，保护质膜不受过氧化物损伤；抑制正在发生凋亡的细胞内质网中Ca2+的释放，改变细胞器的Ca2+以抑制凋亡；拮抗凋亡促进基因Bax，抑制和阻止细胞色素C对caspase-3的活化；调节p53蛋白、细胞周期调控蛋白等蛋白延缓细胞凋亡。Bax含有6个外显子，编码三种蛋白质：Bax-α、Bax-β、Bax-γ。Bcl-2和Bax序列有45%的同源性，在体内Bax可形成同源二聚体Bax/Bax，当Bcl-2高表达时，可与Bax竞争，形成Bax/Bcl-2异源二聚体。Bax主要是促进细胞凋亡。传统认为Bcl-2和Bax通过互相拮抗来调节细胞的凋亡，但近来的研究表明Bcl-2和Bax也可能独立地调节凋亡。 王晖等[2]发现，Bcl-2、Bax基因蛋白在鼻咽癌组织中表达的阳性率分别为68%、76%；正常鼻咽黏膜组织表达阳性率分别为12%、16%，两者差异具显著性(Plt;0.01)。Bcl-2、Bax基因蛋白表达与鼻咽癌患者的性别、年龄、临床分期、淋巴结转移以及鼻咽癌对放疗的敏感性无相关性(Pgt;0.05)，但代表Bax、Bcl-2两个基因在细胞中表达比例的Bax/Bcl-2比例与鼻咽癌对放疗的敏感性相关(Pgt;0.05)，Bax/Bcl-2比例gt;1的鼻咽癌对放疗敏感性较高。 人体组织中有两种Bcl-x基因：Bcl-xL和Bcl-xS。研究发现Bcl-xL可以抑制细胞凋亡，而Bcl-xS则可以防止细胞过度表达Bcl-2，从而促进细胞凋亡，Bcl-xL和Bcl-xS分别通过抑制和促进细胞凋亡来调节细胞的凋亡。闵玲等[3]通过建立裸鼠人鼻咽癌模型，接种肿瘤细胞后将Bc1-xL反义寡核苷酸(ASODN)、序列对照寡核苷酸(ODN)皮下注射进行治疗，利用ASODN序列特异性地与Bc1-xL的mRNA结合而阻断mRNA翻译，调节由基因到蛋白质的信息传递，抑制蛋白质的表达。结果发现Bcl-xL ASODN治疗组裸鼠鼻咽癌的生长受到明显抑制，抑瘤率为41.7%，其对应的Bcl-xL mRNA和蛋白水平明显降低，与对照组相比，差异有显著性(Plt;0.01)。李继霞等[4]采用人Bcl-xL基因的小干扰RNA(siRNA)序列，通过荧光素标记试剂盒标记siRNA；再将siRNA转入人鼻咽癌低分化上皮细胞株CNE-2Z细胞株，以观察siRNA抑制Bcl-xL表达的效果。发现各siRNA转染组Bcl-xL mRNA表达水平有不同程度的下调，下调范围在10%～70%之间，而在未转染对照组内Bcl-xL mRNA表达水平无明显改变；细胞生长增殖抑制率在一定范围内具有剂量依赖性(剂量增加，抑制率增高)和时间依赖性；各浓度siRNA转染组可不同程度诱导CNE-2Z细胞凋亡。 2 潜伏膜蛋白1(LMP-1)基因 潜伏膜蛋白1(LMP-1)基因是众多的EB病毒基因中已证实的致癌基因，定位于细胞膜上，是一种转化蛋白，在细胞的信号传导及细胞骨架形成过程中具有重要作用。研究表明，LMP-1可通过活化NF-kB，下调p16促进细胞生长，抑制细胞凋亡[5]；LMP-1还可以通过NF-kB等细胞信号传导途径促B淋巴细胞和上皮细胞的增殖；LMP-1同时还能抑制肿瘤细胞分化，促