第十六章适应性免疫B淋巴细胞对抗原地识别及免疫应答.PDFVIP

第十六章 适应性免疫：B 淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答 机体的特异性体液免疫应答主要由B 细胞介导。B 细胞应答的第一步是BCR 对抗原的特异识别及两者的结合，启动B 细胞激活信号。此信号被传导入胞内， 在协同刺激分子产生的第二信号的作用下诱导细胞激活、增殖、并分化成浆细胞 或记忆细胞。在某些情况下，也可导致细胞灭活或凋亡。B 细胞识别的抗原主要 是T 细胞依赖性(TD)抗原，还有T 细胞不依赖性(TI)抗原。B 细胞对TD 抗原的 应答需要Th 细胞的辅助。 第一节 B 细胞对TD 抗原的免疫应答 一、B 细胞对TD 抗原的识别 (一)B 细胞经由BCR 识别抗原 不同发育和分化阶段B 细胞的BCR 中的mIg 有不同的类别。不成熟B 细胞 为mIgM ，成熟B 细胞为mIgM 、mIgD 或mIgG ，也可为mIgA 或mIgE 。BCR 在B 细胞激活中有2 个相互关联的作用：抗原与mIg 的可变区特异结合，产生 第一活化信号；内化与其结合的抗原，并进行加工处理，抗原降解后产生的抗原 肽与MHC II 类分子结合，被提呈给T 细胞。前一个作用对于后一个作用是必须 的，抗原只有与BCR 结合后，才能被B 细胞内化。 (二) 第一活化信号经由Igα/Igβ传导入胞内 mIg 由于胞浆区短，如μ链胞浆区仅有 3 个氨基酸(K595V596K597)(参见第十 一章) ，不可能藉自身把信号传导入胞内。与mIg 组成BCR 复合物的Igα/Igβ的 胞浆区有ITAM 基序。BCR 被多价抗原交联，Igα/Igβ的ITAM 基序被如Lyn 等 Src 家族酪氨酸激酶磷酸化，产生一个Syk 激酶的结合位点，活化信号转导的级 联反应。 如同T 细胞活化，在B 细胞活化早期，亦经形成免疫突触，聚集和放大BCR 信号。细胞表面含有称为脂筏（lipid raft ）的膜微结构域，富含神经鞘糖脂 （sphingolipid ）和胆固醇。脂筏很小，直径约26-70nm ，只含有数千个分子，因 此只能容纳几个蛋白质分子。其半寿期约为毫秒−分。脂筏中浓聚酪氨酸激酶 Lyn 。B 细胞在静息状态下，脂筏中只有极少量BCR 复合物，BCR 复合物一旦 交联，即进入脂筏，被Lyn 磷酸化。但BCR 复合物进入脂筏是暂时的，B 细胞 活化后 15-30 分钟，BCR 复合物即离开脂筏。BCR 复合物交联也导致其它一些 参与B 细胞信号转导的蛋白质分子被募集到脂筏。这些蛋白质有Syk、Btk 、Vav 、 SHIP、磷脂酶c- γ（PLC- γ）、磷脂酰肌醇3 激酶（PI 3-激酶）和接头蛋白BLNK 等。这表明脂筏是BCR 信号传导的重要部位。信号传导后，结合抗原的BCR 被 内化。 (三)B 细胞活化辅助受体的作用 在成熟B 细胞表面，CD19 与CD21、CD81(TAPA-1)及CD225 （Leu-13 ）以 非共价键组成B 细胞活化辅助受体复合物。CD21 的胞外区长，与结合于抗原的 补体成分 C3d 结合，但其胞内区无酪氨酸残基，故不能传导信号。结合于抗原 的补体成分C3d 与CD21 结合，使CD19/CD21 交联。信号由CD19 传向胞内。 CD19 的胞浆区有9 个保守的酪氨酸残基。经由这些残基，CD19 能募集含有SH2 结构域的信号分子，包括 Lyn 、Fyn 、Vav 、Grb2、PI 3-激酶、PLC- γ和cAB1 等。CD81 与CD21 不直接发生关系，但与CD19 在胞外区相联。CD81 属4 次穿 膜超家族成员，参与多种不同的信号传导，其N 端与 C 端均在胞内。CD81 与 CD225 相联。CD81 与CD225 的功能尚不清楚。关于CD19/CD21/CD81/CD225 复合物的作用，一般认为，在炎症和补体激活下，补体成分 C3d 把 CD19/CD21/CD81/ CD225 复合物与BCR 复合物桥联在一起，把CD19 “拉近” BCR ，由CD19 分子传导的信号就加强了由 BCR 复合物传导的信号。这样，B 细胞对抗原刺激的敏感性会增高100~1000 倍，亦即明显降低抗原激活B 细胞的 阈值。 在静息B 细胞，CD19/CD2