茹清静：药物性肝损伤防治要点与难点.doc.doc

药物性肝损伤防治要点与难点 浙江中医药大学附属第二医院肝病中心 茹清静博士 药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病。药物损伤肝脏的机制包括：药物对肝脏的毒性损害、机体对药物的特异质性反应和药物干扰肝脏的血流3 方面。根据发病机制不同，临床上把药物性肝损害分为中毒性肝损害和变态反应性肝损害。 DILI的发生可能与人体的某些基因相关。药物性肝病临床表现和程度变化很大。一般分为急性和慢性两大类。医学科学国际组织委员会将肝功能异常持续时间不超过3个月者为急性肝损伤。而我国以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性。发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性。急性药物性肝病包括急性肝炎、肝内胆汁淤积、急性脂肪肝和混合病变等。慢性药物性肝病包括慢性肝炎和肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、肝血管病变、肝良性肿瘤和恶性肿瘤。急性药物性肝损害 肝细胞毒损害很多药物可引起肝实质细胞的变性和坏死，以异烟肼、氟烷最受重视，造成肝炎的潜伏期分别为1～3个月(或以上)、8～13天。不同药物引起的病理改变有差异。轻症仅呈点状坏死或灶性坏死，重症有带状或大块状坏死．伴有网状支架塌陷。如氟烷可引起小叶中心坏死。异烟肼、甲基多巴引起急性弥漫性肝炎，氨甲喋呤、门冬酰胺酶可引起肝细胞变性，坏死，合并肝细胞脂肪变性。临床表现类似一般病毒性肝炎，黄疸出现前l～2天有乏力、纳差、上腹不适、恶心，但病程中无发热，肝脏肿大有压痛。血清AT、AST明显增高，凝血酶原时间延长。严重者可呈肝衰竭表现，可并发肝性脑病而死亡。轻症病例表现为无黄疸型肝炎，症状多轻微。 脂肪肝常见者系由于大剂量静滴四环素，男女均可发生，但多见于妊娠期肾盂肾炎的妇女。四环索引起脂肪肝的病理为微泡性(脂肪小滴)，氨甲喋呤、硫唑嘌呤引起的脂肪肝为巨泡性(脂肪大滴)。脂肪肝的发生机理可能是由于药物抑制肝内蛋白质的合成，使极低密度脂蛋白减少。肝脏分泌甘油三酯受阻 临床上有乏力、肝区下坠感或隐痛，可伴有肝肿大，质软，血清ALT轻度升高。生化检查无特殊意义。肝穿刺活检有助鉴别。 急性肝内淤胆单纯性淤胆临床表现为瘙痒，其它全身症状轻微，胆碱酯酶及胆固醇呈中度升高，病理见肝细胞、毛细胆管内胆汁潴留，但炎症及坏死罕见，多因口服避孕药引起。小胆管炎性淤胆临床表现与肝外阻塞性淤胆表现相似。黄疸和瘙痒为其主要特征，可有上腹疼痛、大便灰白、小便色深。生化检查显示胆碱酯酶、胆固醇显著升高，而转氨酶升高不明显。病理见明显的胆汁淤积、肝细胞坏死、汇管区及小叶内白细胞浸润。氯丙嗪、丙酸酯红霉索为常见致病药物。 混合性肝损害有许多药物引起的肝损害不易归类，病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变，因此称为混合性。国际医学科学组织委员会将急性肝损害分为3组：当丙氨酸氨基转移酶正常上限2倍或ALT／碱性磷酸酶5时，为急性肝细胞型；当ALP正常上限2倍或ALTALP2为胆汁淤积型；当和ALT均升高， ALP在2～5之间为混合型。慢性药物性肝病 慢性肝炎 潜伏期较长，6个月到2年，起病缓慢，多在长期用药的情况下发生。轻者仅有非特异症状。重者可出现门脉高压、肝功能不全的表现。酚丁、呋喃妥因所致时出现类似自身免疫性肝炎的组织学改变，异烟肼、氟烷所致时则类似慢性病毒性肝炎的改变，阿司匹林可致非特异性灶状坏死。最终均可发展至肝纤维化或肝硬化。 慢性淤胆性肝损害 临床上有长期黄疸的表现。肝、脾肿大。肝功能异常，ALP和胆固醇明显升高，结合性胆红素增高。具有多环芳香结构的药物。如氯丙嗪、卡马西平等可引起小胆管破坏，严重者出现胆管消失综合征。 慢性脂肪肝 长期应用生长激素、肾上腺皮质激素等可引起像长期饮酒所致的酒精脂肪肝样的病理改变和临床表现。 肝血管病变 药物可损伤肝脏任何一级血管，最明显的是肝静脉闭塞症。组织学以终末肝静脉支的纤维性闭塞和静脉流出路闭塞为特征。6一巯鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征。 肝硬化 以上任何一型肝损害长期持续发展均可演变为坏死肝硬化、脂肪性肝硬化、胆汁性肝硬化或淤血性肝硬化32.7%，中草药约占23.4%，抗肿瘤药约占 10.9%，解热镇痛药约占9.0%，抗霉菌药约占6.3%，抗生素约占6.1%，心血管药约占3.0%，激素类药约占2.6%，抗病毒药约占1.5 %，抗甲状腺及糖尿病药约占1.3%，其他约占3.3%。药物性肝损伤具有如下特点：不可预见性；过敏性药物肝病与剂量无关，服用少量也可发病，中毒性药物性肝病则与剂量有关，剂量越大，病情越重；再次用药还会发病；肥胖、饥饿、原有肝病、糖尿病、肾功能不好等更易发病；病人原来可能有过敏史、家族