基因药理学.docx

遗传药理学---中南大学遗传药理研究所作者：周宏灏?刘…文章来源：本站原创点击数：29046 更新时间：2008-12-26 14:36:37 遗 传 药 理 学中南大学遗传药理研究所 周宏灏 刘洁（原载于刘耕陶主编：当代药理学，中国协和医科大学出版社，2008年5月）遗传药理学（pharmacogenetics）是研究人体先天性遗传变异引起的药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点功能异常，导致药物代谢和效应群体和个体差异的一门科学。近些年来，遗传药理学已成为生命科学中发展迅速和备受关注的研究领域。这是因为它从基因到基因的表达来解释药物治疗效应和不良反应的根本机理，因为它运用分子生物学的最新技术和方法来研究药物的作用，也因为它把从分子水平的学科到临床水平的学科，包括药理学、生理学、遗传学、基因组学、临床医学、流行病学、统计学、生物信息学、生物计算机学等多学科联合到一起来阐明药物的作用和作用机理。药物反应个体差异是临床药物治疗中常见的普遍现象，因此，目前运用的传统药物治疗模式，即根据疾病的诊断实行“一病一药一剂量”治疗方案常常在部分病人中或是无效、或是发生严重不良反应甚至毒性反应。引起药物反应个体差异的原因很多，有性别、年龄、伴随的疾病、体重等，而其中尤为重要的是遗传因素，而这恰恰被忽视。随着新世纪的到来和生命科学的迅猛发展，人类对药物治疗的要求发生了重大变化。人类基因组计划的实施和进展，促进了遗传药理学和药物基因组学（pharmacogenomics）的发展。近20年来遗传药理学的研究证实了药物代谢酶、转运体和药物作用靶点的基因多态性是药物反应个体差异的原因，阐明了药物处置和效应差异的遗传本质。药物基因组学是应用已获得的遗传信息预测药物治疗结果（治疗性和毒性作用），以促进药物的开发，并为以每个病人的基因结构为基础的合理药物治疗提供科学依据。从而使药物治疗模式开始由过去的诊断导向治疗（diagnosis-directed drug therapy）向根据个体的遗传结构实行基因导向性治疗（gene-directed drug therapy）的新模式转换，美国华尔街日报敏锐地于1999年4月16日以“针对个人独特的遗传特征的个体化用药的新时代”（New era of personalized medicine: targeting drugs for each unique genetic profile）为题以头条报道了这一新的动态。这种新治疗模式的基础就是和药物体内代谢、转运和作用靶点相关蛋白的基因多态性。美国食品和药品管理局（FDA）也于2005年3月22日颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递（Pharmacogenomic Data Submissions）”指南。该指南旨在敦促药厂在提交新药申请时依据具体情况，必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料，其目的是推进更有效的新型“个体化用药”进程，最终达到视“每个人的遗传学状况”而用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应危险。第一节药物代谢酶基因多态性一、药物氧化代谢酶基因多态性对药物代谢和作用相关蛋白的遗传多态性的认识首先是从药物代谢酶多态性的发现开始的，而药物代谢酶多态性性状的分子遗传基础又是在1980年代后期因编码人类异喹胍氧化酶（CYP2D6）的基因被发现而开始阐明的。细胞色素P450（cytochrome P450, 即CYP450）为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白（heme-thiolate proteins）的超家族，是参和内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系，在人类有功能意义的同功酶已有约50种，并陆续发现多种具有多态性特征。（一）CYP1A2 CYP1A2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因等多种药物的代谢。此外还参和内源活物质17-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。用于测定CYP1A2活性的探药有咖啡因、非那西丁、茶碱和他克林。首选咖啡因。口服咖啡因后第6小时血浆或唾液中17X/137X是目前用于人群CYP1A2活性研究最理想的指标。CYP1A2的活性个体差异大，并具有性别差异，以中国人为研究对象显示男性高于女性。CYP1A2的活性是否具有多态性各家报告不一。我们的研究表明，CYP1A2的表型具有多态性，中国健康人PM的发生频率约为5%。编码人类CYP1A2的基因位于15号染色体上，全长7.8kb，包括7个外显子和6个内含子。CYP1A2基因具有遗传多态性。现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功能意义.，分别是CYP1A2*1F（C164A）、CYP1A2*1C（C-3858A）、CYP1A2*1K（T-740G; C-730T; C164A）