捷诺维-突破2型糖尿病治疗的新希望.pptVIP

2型糖尿病患者的GLP-1和GIP水平及活性 二肽基肽酶 4 (DPP-4) 高度选择性保证了捷诺维无动物毒性反应 GLP-1 在体外保护人胰岛细胞形态 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制 给2型糖尿病患者注射GLP-1后的葡萄糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素水平的作用 * 西格列汀一种DPP-4抑制剂的作用机制 这张幻灯片说明了西格列汀的作用机制 1 进食刺激胃肠道迅速释放肠促胰岛激素：GLP-1由主要位于远端肠(回肠和结肠)L细胞分泌，以及GIP由近端肠道(十二指肠)的 K细胞分泌2 .总的来说，这些肠促胰岛激素发挥众多有益作用，包括葡萄糖依赖模式地刺激胰腺β细胞分泌胰岛素的反应，减少胰腺α细胞产生胰高血糖素所引起血糖水平的升高1, 3,4。增加胰岛素水平提高外周组织对于葡萄糖的摄取；增加胰岛素反应和降低胰高血糖素而减少肝葡萄糖产生相结合1,5.肠促胰岛激素通过二肽基肽酶4 （DPP-4 ）迅速灭活1 2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减低，因此GLP-1水平减低，GIP效应降低3。通过抑制DPP- 4防止肠促胰岛激素降解可提高活性肠促胰岛激素水平1,3，这反过来又增强了人体自身的控制血糖能力1 西格列汀增加了有活性的肠促胰岛激素浓度，从而增加和延长了这些激素的作用，最终降低空腹和餐后血糖1 ?? * * 生理情况下，胰岛B细胞在多种体内代谢物，激素和神经因子的作用下分泌胰岛素，其中高血葡萄糖水平即是刺激胰岛素分泌的重要因素。葡萄糖分子可以经由葡萄糖转运子-2进入B细胞内，在葡萄糖激酶的作用下产生ATP，从而促进经由ATP敏感性钠钾离子通道介导的钾离子内流。细胞内钾离子浓度的增加抑制KIR介导的钾离子外流的减弱，进而促进钙离子内流，细胞内钙离子浓度增加和胰岛素分子的释放。GLP-1的生理作用之一即是通过升高第二信使IP3和cAMP的水平促进细胞内钙离子浓度的升高和相应的胰岛素释放。由此我们可以明确GLP-1本身并无刺激胰岛素释放的作用，而是放大高血糖刺激导致胰岛素释放的生理效应，当高葡萄糖水平因为胰岛素的作用而下降生理水平时，GLP-1的促进胰岛素分泌作用就会终止。这就是GLP-1的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制的全貌。 给2型糖尿病患者注射GLP-1后的葡萄糖依赖性胰岛素和胰高血糖素水平调节作用 这张幻灯片显示了一项研究的结果，即注射GLP-1后引起的葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素水平的特征性改变。10位在饮食控制和口服降糖药物治疗下仍无法满意控制血糖的2型糖尿病患者，接受为时240分钟的GLP-1静脉注射。在注射的过程中，每隔30分钟留血标本测定葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素水平。1天之后，用安慰剂重复一遍该过程。 静脉应用GLP-1超过240分钟后，所有患者的血糖水平都降至正常，从60分钟开始，每个时间点观测到的血糖水平都较安慰剂组有显著降低（P0.05，比安慰剂）。起初，开始静脉注射GLP-1时的血糖水平为 12.7mmol/L（228.6 mg/dL），血浆胰岛素水平上升而胰高血糖素水平下降。然而，随着血浆葡萄糖接近正常基线水平，胰岛素和胰高血糖素水平回到或接近基线水平，这表明GLP-1的作用是葡萄糖依赖性的。1 Reference 1. Nauck MA，Kleine N，?rskov C，Holst JJ，Wilms B，Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1（7-36 amide）in type 2（non-insulin-dependent）diabetic patients. Diabetologia. 1993;36：741–744. 目的： 显示2型糖尿病患者注射GLP-1后的葡萄糖依赖性胰岛素和胰高血糖素水平的调节作用。 附： GLP-1仅在葡萄糖水平升高（葡萄糖依赖性）时才会发挥其刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放的作用，这些作用的结合使其仅在2型糖尿病患者血糖升高时才发挥降糖作用。 * * The efficacy and safety of sitagliptin has been assessed in 5 multinational, randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III studies and one additional phase II study in Japan for the treatment of patients with type 2 diabetes and poor glycemic control. Three monotherapy, p