十抗菌药及抗病毒药.docVIP

第十三章 抗菌药及抗病毒药 抗菌药是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物。自化学治疗药发现以来，抗菌药得到迅速发展。其中抗生素药物已列专章讨论。本章主要讨论磺胺类药物及抗菌增效剂、喹诺酮类抗菌药、抗结核病药及抗真菌药等。 磺胺类药物及抗菌增效剂 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。这类药物从发现、应用到作用机制的建立，只有短短十几年时间。尤其作用机制的阐明，开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径，对药物化学发展起到了重要的作用。 磺胺类药物的发展 磺胺类药物是从偶氮染料发展而来的。1932年Domagk发现含有磺酰氨基的偶氮染料百浪多息（14-1）可以使鼠或兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。起初认为偶氮基团是染料的生色基团，也是抑菌的有效基团。后来经研究证实，只有具有磺酰氨基的偶氮染料才有抑制链球菌的作用，而没有磺酰胺基的偶氮染料则无效，由此确定对氨基苯磺酰胺（SN，14-2）是这类药物生效的基本结构。 此后，磺胺类药物的发展极为迅速，从1935年~1940年间合成了5500余种磺胺类化合物，并有20余种供临床使用，在此期间建立了磺胺类药物作用机制学说。 磺胺类药物具有合成容易，价格低廉，口服有效，抗菌谱较广，以及体内分布广泛的优点，部分品种临床上仍在应用。主要有磺胺嘧啶（SD，14-3）、磺胺甲噁唑（SMZ，14-4）、磺胺异噁唑（SIZ，14-5）、磺胺多辛（SDM’，14-6）、磺胺醋酰（SA，14-7）等。 近年来磺胺类药物研究速度放慢，但仍有少数优良药物被发现。如（14-8）便是代表药物，除在治疗慢性、溃疡性结肠方面疗效显著外，还可用于治疗风湿性关节炎。 磺胺类药物的结构和命名 磺胺类药物的结构通式如下： 大多数磺胺类药物为N1取代物，R2一般为杂环，如嘧啶、异噁唑等，环上取代甲基或甲氧基。 磺胺类药物的名称通常冠以“磺胺”，其后接N1取代基的名称。而系统命名一般则以“4-氨基苯磺酰胺”为母体，N1取代部分作为取代基。如磺胺嘧啶（SD，14-9），化学名为N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺；磺胺甲噁唑（SMZ，14-10），化学名为N-（5-甲基-3-异噁唑基）-4-氨基苯磺酰胺。 三、磺胺类药物的合成 以磺胺嘧啶为例，用反合成分析法（或倒推法）来设计合成路线。反合成分析法是以目标化合物为起点，利用化学反应原理的倒推法来设计合成路线、中间体及起始原料的方法。 根据上式的结构剖析，磺胺嘧啶可有（1）、（2）、（3）三处断键处，即可在此三处拼合来设计合成路线。下面主要介绍两种合成方法： （1）对乙酰氨基苯磺酰氯法 乙酰苯胺与氯磺酸反应，引入磺酸基，然后与过量的氯磺酸反应，形成氯磺酰基，接着与相应的胺缩合，最后水解除去乙酰基，即得所需磺胺类药物。 （2）对氨基苯磺酰胺法 对氨基苯磺酰胺与相应的卤代杂环反应，即得所需磺胺类药物。 四、磺胺类药物的理化性质 磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，无味。具有一定熔点。难溶于水，可溶于丙酮或乙醇。 1．酸碱性 因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸性，酸性的大小受N1取代基的影响，若为酰基、杂环等，则酸性增强。故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水。 临床上常制成钠盐的水溶液供药用，如磺胺嘧啶钠注射液、磺胺醋酰钠滴眼液等。由于磺胺类药物的酸性（pKa=7~8）较碳酸（pKa=6.37）弱，其钠盐的水溶液易吸收空气中的二氧化碳析出沉淀，故在配制溶液时应加以注意。 2．自动氧化反应 本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化。一般游离磺胺类药物不易发生自动氧化，而钠盐则较易发生自动氧化反应，产物为偶氮化合物或氧化偶氮化合物。尤其在空气中受日光照射时，易发生氧化变色。因此其钠盐注射液需加0.1%硫代硫酸钠溶液作为抗氧剂，安瓿内充惰性气体，另外应盛于遮光容器内密封保存。 3．芳香第一胺反应 磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量。生成的重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应。 4．与芳醛缩合反应 芳香第一胺能与多种芳醛（如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等）缩合成具有颜色的希夫碱（Schiff，s bases）。例如：磺胺甲噁唑用薄层层析法检查有关物质时，采用与对二甲氨基苯甲醛反应，生成黄色或橙色的缩合物，供显色用。 5．铜盐反应 磺酰氨基上的氢原子，可被金属离子（如铜、银、钴等）取代，生成不同颜色的难溶性沉淀，可用于鉴别。即将磺胺类药物用适量氢氧化钠试液（注意碱液勿过量，以免生成蓝绿色氢氧化铜沉淀而产生干扰）中和成钠盐，加硫酸铜试液生成不同颜色的铜盐沉淀。见表14-1。 表14-1 常用磺胺类药物铜盐沉淀颜色表 药物名称