氨基酸调控脂肪代谢的机制研究.pdf

By Du Ying ADissertationto SubmiRed ofChinese ofSciences University Academy In fulffilmentofthe partial requirement Forthe of degree Doctorof andMolecular Biochemistry Biology Institutefor NutritionalSciences Institutefor Sciences Shanghai Biological Chinese ofSciences Academy May,2013 氨基酸调控脂肪代谢的机制研究 氨基酸调控脂肪代谢的机制研究 杜滢(生物化学与分子生物学) 导师：郭非凡研究员 中文摘要 肥胖是全球面临的严重代谢性疾病之一，如何有效预防和治疗肥胖已成为生 命科学领域的关键问题。氨基酸作为机体的基础营养成分，其代谢调控作用越来 越受到人们的重视。最近有人群数据研究表明：血清支链氨基酸水平和肥胖、2 型糖尿病的发病存在密切关联。虽然有研究证明增加饮食中的支链氨基酸亮氨酸 水平能有效控制体重，但存在加剧胰岛素抵抗的风险。与之不同，我们的前期研 究表明：给予小鼠缺乏亮氨酸饮食7天会显著减少机体脂肪含量、降低体重，并 且增强机体胰岛素敏感性。以上研究提示必需氨基酸，特别是支链氨基酸，在脂 肪代谢中起到关键调控作用；但目前尚未对必需氨基酸调控脂肪代谢的种类共性 和特异性进行系统深入研究。 为了系统阐述各种必需氨基酸对脂肪代谢的调控作用和机制，本课题设计了 除了亮氨酸之外的其他七种必需氨基酸缺乏粮食，包括支链氨基酸异亮氨酸、缬 氨酸，和其他必需氨基酸苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲硫氨酸或赖氨酸缺乏的 特殊粮食。研究结果表明：缺乏缬氨酸或异亮氨酸粮食能够引起和缺乏亮氨酸类 似的代谢表型，均能够有效减少小鼠脂肪含量：其作用机制也大致相同，主要表 现为促进脂解和增加能耗。而给予小鼠单一缺乏苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲 硫氨酸或赖氨酸在内的另外五种必需氨基酸处理7天，和对照组相比同样可以不 同程度地降低小鼠脂肪量。以上研究为理解不同必需氨基酸对脂肪代谢调控的共 性与特殊性提供了理论依据，为探讨氨基酸的代谢调控分子网络奠定了研究基 础，对指导大众饮食健康也具有重要意义。 为进一步分析氨基酸营养水平与脂肪代谢的潜在临床意义，我们还测量了中 国汉族人群中肥胖患者和正常人血浆中的氨基酸水平。我们研究发现有12种氨 基酸的水平在肥胖患者和正常人之间存在差异，其中包括四种必需氨基酸．亮氨 酸、异亮氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸。基于缺乏这四种氨基酸在动物体内的实验结 氨基酸调控脂肪代谢的机制研究 果，我们推测这四种必需氨基酸是人类肥胖发病过程中发挥重要调控作用的营养 调控因子。 脂肪细胞分化在肥胖发生过程中扮演重要角色，控制脂肪细胞的分化对于预 防肥胖具有重要意义。氨基酸缺乏可以上调多种基因的表达，包括活化转录因子 factor，ATF4)。在研究必需氨基酸调控脂肪代谢过程