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吲哚酮及其衍生物的合成与应用 07有机（1）班 徐丽莎 学号： 指导老师：郑土才 2011-06-07/08 吲哚酮及其类似物是杂环化合物中十分重要的一类化合物，其分子的多样性、显著的药理和生物活性都成为人们关注的焦点。本文先简要介绍了吲哚酮的重要性，然后按合成方法对吲哚酮环的合成进行较为详细的综述，重点讨论了分子内傅克烷基化法和靛红法。接着综述了吲哚酮及其衍生物在药物合成中的应用，以及衍生化反应，特别是与酰氯和醛的缩合。最后对综述内容进行了总结和展望。 目 录 摘要……………………………………………………………………………………1 一. 前言………………………………………………………………………………3 二. 吲哚酮的合成……………………………………………………………………3 1. 由芳胺与2-氯乙酰氯及其类似物合成吲哚酮………………………………… 4 2. 由芳胺与三氯乙醛肟经靛红合成吲哚酮……………………………………… 6 3. 由芳胺与甲硫基乙酸酯合成吲哚酮…………………………………………… 7 4. 由邻硝基甲苯及其衍生物合成吲哚酮………………………………………… 8 5. 由邻卤代硝基苯经与丙二酸酯置换后合成吲哚酮 ……………………………9 6. 由其它方法合成吲哚酮………………………………………………………… 9 三. 吲哚酮的应用………………………………………………………………… 11 1. 抗炎镇痛药替尼达普钠的合成…………………………………………………11 2. 舒尼替尼的合成…………………………………………………………………11 3. 双氯芬酸钠合成工艺研究………………………………………………………11 4． 氯美昔布的合成…………………………………………………………………12 5. 盐酸罗匹尼罗的合成……………………………………………………………12 6. 齐拉西酮的合成…………………………………………………………………13 7. 重氮还原法合成酮基布洛芬……………………………………………………13 8. 溴芬酸钠的合成…………………………………………………………………14 9. 其它吲哚酮类化合物的合成……………………………………………………14 9.1 吲哚酮类化合物与羧酰氯的缩合…………………………………………… 14 9.2 吲哚酮类化合物与醛的缩合………………………………………………… 15 9.3 吲哚酮类化合物的3位烷基化反应………………………………………… 16 四. 结论…………………………………………………………………………… 16 五. 参考文献……………………………………………………………………… 17 致谢………………………………………………………………………………… 20 一、前言 2-吲哚酮是一种重要的中间体和具有药效活性的结构单元。如： 1）齐拉西酮：新型抗精神病药物； 2）罗匹尼罗：抗震颤麻痹症新药； 3）替尼达普钠：新型非甾体消炎镇痛药； 4）舒尼替尼：抑制肿瘤新生血管生成的抗肿瘤药物。 二、吲哚酮的合成 1. 芳胺与2-氯乙酰氯及其类似物合成吲哚酮 苯胺或取代苯胺与2-氯乙酰氯或类似物在碱存在下进行氮上酰化制得酰胺，再在无水AlCl3催化下经分子内的傅克烷基化合成： 该方法适用范围较广，只要环上没有强吸电子基团如硝基、氰基、酰基等存在，反应就能正常进行，因为酰胺基本身是一个中等强度的推电子基团，有利于傅克反应发生。文献用该方法合成了5-甲基-2-吲哚酮、5-氯-2-吲哚酮和5-氟-2-吲哚酮等。如5-氯的合成： 酮基布洛芬的新合成工艺利用苯胺与2-氯丙酰氯或2-溴丙酰溴的类似反应得到3-甲基-2-吲哚酮，再经傅克酰化、开环、重氮化还原去除氨基得到酮基布洛芬： 双氯芬酸的合成中， 2,6-二氯二苯胺与氯乙酰氯经酰化、环合两步合成1-(2,6-二氯苯基) -2-吲哚酮，水解开环即得双氯芬酸： 氯美昔布的合成采用了类似的方法： 2. 由芳胺与三氯乙醛肟经靛红合成吲哚酮 　芳胺与三氯乙醛和羟胺缩合，再经浓硫酸催化环合得到靛红，靛红经酮羰基还原合成吲哚酮，是一种常用方法： 5-氯-2-吲哚酮是合成新型非甾体抗炎镇痛药替尼达普等的中间体。对氯苯胺经靛红合成5-氯-2-吲哚酮的工艺路线如下： 文献以该方法合成了5-甲基-2-吲哚酮和5-氟-2-吲哚酮。4-氟苯胺与水合氯醛及盐酸羟胺作用生成对氟异亚硝基乙酰苯胺，环合，再经Wolff-Kishner-黄鸣龙反应得到5-氟-吲哚-2-酮的新工艺如下： 3. 由芳胺与甲硫基乙酸酯合成吲哚酮 以2-氨基-4’-溴二苯酮为原料，与甲硫基乙酸乙酯在叔丁氧基氯存在下，环合成3-甲硫基-7-对溴苯甲酰基-2-吲哚酮，催化加氢