药厂有关清洁验证.docVIP

肉眼观察限度：不得有可见的残留物； 有文献称如果设备内表面抛光良好，残留物与设备表面有较大反差，目检能发现低至1μg/cm2的残留物。虽然这是非常经验化的数据，与个人的视力、照明、设备的尺寸形状观察的角度等许多因素有关，不可能作为定量、半定量的依据，也无法验证，但目检最简单，且能直观、定性地评估清洁的程度，有助于发现已验证的清洁程序在执行过程中发生偏差，对于日常监控是有价值的。因此，清洁规程中都要求在清洁完成或某些步骤完成后检查不得有可见的残留物。 取样与检验方法学最终淋洗水取样 最终淋洗水取样为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此，其适用于擦拭取样不宜接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的液体制剂的生产设备。取样的方法为：根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。也可在淋洗完成后在设备中加一定量的工艺用水，用两必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应的位置取样。如验证试验中采用最后一方法，其结果的可靠性要好一些，这是可以预见的。对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。如生产有澄明度与不溶性微粒要求的制剂，通常要求淋洗水符合相关剂型不溶性微粒和澄明度的标准。2 擦拭取样 擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来，能有效弥补淋洗取样的缺点。检验的结果能直接反应出各取样点的清洁状况，为优化清洁规程提供依据。 擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位。3擦拭工具和溶剂 进行擦拭取样时应注意擦拭工具和溶剂对检验的干扰。常用的擦拭工具为药签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物。药签应耐一般有机溶剂的溶解。棉签容易脱落纤维，故在使用前应用取样用溶剂预先清洗，以免纤维遗留在取样表面。 溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。用于擦拭和萃取的溶剂可以相同也可不同。一般为水、有机溶剂或两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。 选择溶剂的原则： (1)溶剂不得在设备上遗留有毒物质。 (2)应使擦拭取样有较高的回收率。 (3)不得对随后的检测产生干扰。 药签的选择原则： (1)能被擦拭溶剂良好地润湿。 (2)有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不脱落纤维。 (3)能同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰。擦拭取样操作规程(1)计算所要擦拭表面的面积。每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留的量在检测方法的线性范围内为原则。通常为25cm2或100cm2。（2）用适宜的溶剂润湿药签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。 （3）将药签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。药签擦拭取样示意图 （4）擦拭完毕后，将药签放入试管，并用螺旋盖旋紧密封。（5）按照下述方法制备对照样品：按步骤（2）润湿药签，将药签直接放入试管并旋紧密封，将该样品与其他样品一起送检验室。（6）取样后应在试管上注明有关信息。擦拭取样也用于微生物取样。应使用无菌的擦拭棒，按取表面微生物样的求取样。检验方法 检验方法应经过验证。检验方法对待检测物质应有足够的专属性和灵敏度。方法验证还包括精密度，线性范围，回收率试验。对用于清洁验证的检验方法的定量要求不必像成品质量检验那样严格。一般要求线性范围应达到残留物限度的50％至150％。代表精密度的RSD小于10%即可。方法的回收率可与取样的回收率结合进行。取样验证 取样过程需经过验证。通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。求包括取样回收率和检验方法回收率在内的综合回收率不低于50％，体现重现性的多次取样回收率的RSD不大于20％。 取样过程的验证实际上是对药签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到药签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。验证方法： (1)准备一块500mm×500mm的平整光洁的不锈钢板。 (2)在钢板上用钢锥划出400mm×400mm的区域，每隔100mm划线，形成1