中医药对血脑屏障通透性作用机制研究进展.doc

中医药调控脑缺血损伤血脑屏障通透性的作用机制的研究进展 刘洋1 刘敬霞2 * 李娟 1 刘会贤1 摘要：目的：对近年来关于中医药调控脑缺血损伤后血脑屏障通透性的作用机制作一整理，以期为中医药治疗脑缺血损伤提供参考。方法：以血脑屏障、脑缺血为关键词，通过中国知网及相关搜索引擎检索近20年的有关中医药调控血脑屏障及其机理方面的文章263篇，以中医药为关键词对文章进行了筛选，获得相关文献66篇。结果：阅读了66篇有关中医药与血脑屏障的文章，引用了篇文章，发现中医药可通过多种机制对血脑屏障通透性有双向调控作用。结论：目前已经有很多研究从影响血脑屏障通透性因素方面证实了中医药可以双向调控血脑屏障通透性，肯定了中医药可以通过调控血脑屏障对脑缺血损伤其治疗作用，其中以芳香开窍类中药对血脑屏障通透性的影响研究为多。 关键词：脑缺血损伤，血脑屏障，中医药 引言：脑缺血损伤后可引起血脑屏障的开放导致血管源性脑水肿［1］，后期血脑屏障又阻止了有效药物进入脑组织发挥治疗作用，所以双向调控血脑屏障对治疗脑缺血损伤具有重要意义。现代研究发现中医药可通过多种机制影响血脑屏障的通透性，本文拟对中医药双向调控脑缺血损伤血脑屏障通透性的作用机制进行综述 血脑屏障的基本结构及调节其通透性的因素 1.1血脑屏障的基本结构 血脑屏障（BBB）是机体保持脑内环境稳定的重要结构基础和生理 机制,是中枢神经系统(CNS)和血液的分界面，它由无窗孔的毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接、基底膜、星形胶质细胞足突共同组成的一个细胞复合体。细胞间紧密连接（TJ,tight junction）是由跨膜蛋白、胞浆黏附蛋白（zonula occludens protein，ZO）及细胞骨架蛋白共同组成，TJ是维持黏膜上皮机械屏障通透性的重要结构。基底膜在内皮细胞外并带负电,主要对内皮细胞起支撑作用,防止由于静脉压改变导致的毛细血管变形。星形胶质细胞伸出它们的终足牢固地围绕着脑微血管内皮细胞，正常情况下,这种足突不参与BBB的屏障功能的执行,不过对于诱导和维持BBB许多特性具有重要作用。 1.2调控血脑屏障通透性的因素 1.21炎症因子 人类星形胶质细胞在缺氧时可释放炎症介质, 能够使人微血管内皮细胞内的IL-1β、TNF-α、细胞间黏附分子 (intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)等的基因表达上调。细胞因子增加、黏附分子表达上调均可导致白细胞由内皮细胞和BBB迁移出去,这样白细胞的募集可以触发信号转导级联,导致紧密连接(tight junction, TJ)分裂和血脑屏障破坏[2]。 1.211TNF-α对血脑屏障的影响 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种具有广泛生物学功能的炎性细胞因子,参与机体免疫应答和炎症反应。孙圣刚等[3]发现脑缺血再灌注过程中有TNF-α的升高,且脑组织TNF-α的含量明显高于血浆内水平。蔡红星［4］等研究发现脑缺血1 h,再灌注12 h后大脑皮质内TNF-α及其mR-NA的表达开始升高, 24 h后达到高峰,随后逐渐下降。TNF-α通过诱导细胞间黏附分子-1 ( ICAM-1)表达, [5-6］促进凝血，增加内皮细胞通透性 [7-8]。影响血管舒缩活性物质的表达,降低血管舒缩因子和升高内毒素[9-10]等增加血脑屏障的通透性。 1.212细胞间粘附分子 细胞粘附分子ICAM一1、VCAM一1属免疫球蛋白超家族成员，该家族是最重要的血管内皮细胞与白细胞表达的粘附分子。脑损伤时细胞粘附分子表达明显升高，ICAM-1和VCAM-1表达上调，进而促使白细胞与血管内皮细胞粘附，白细胞聚集浸润，产生大量的蛋白水解酶、氧自由基和其它效应分子，导致脑毛细血管内皮细胞及基底膜损害，BBB损伤，通透性增加。 1.22P-糖蛋白对血脑屏障的影响 P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是与肿瘤多药耐药(Multidrug Resistance,MDR)密切相关的糖蛋白,属于能量依赖型药物外排泵。P-gp的主要作用是将药物或其它化学物质排出细胞外。BBB处的P-gp具有多种生理功能,包括外排、分泌、脂质转运和氯离子通道功能,其中外排作用对药物的脑部转运具有重要意义。P-gp主要定位在脑毛细血管内皮细胞与血液循环接触的腔膜面上。抑制P-gp活性，减少了进入脑内物质的排除，相当于间接地增加BBB的通透性。 1.23水通道蛋白-4对血脑屏障的影响 水通道蛋白-4(AQP4) 是由Agre等在1994年, [11]利用水通道蛋白家族的同源性克隆分离出一种脑内水通道蛋白, 它在成熟大脑中含量丰富。鲁宏等［12］通过磁共振技术发现缺血性脑水肿过程中存在AQP4的高表达。又有研究证实表明水通道蛋白家族中的水通道蛋