第3篇第10章高脂血症.doc

第十章 高脂血症 脂质生化与代谢 高脂血症 血浆脂蛋白 血脂是血浆中所有脂质的总称。高脂血症(hyperlipidemia)是指血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等。 【脂质生化与代谢】 脂质是体内的一种重要组成成分，广泛存在于各种膜的结构中。脂质为疏水性的分子，不溶或微溶于水，其在维持细胞的完整性方面具有非常重要的作用，并可使血浆中的物质通过直接弥散或经载体进入细胞内。同时，脂质是体内能量贮存的主要形式，也是肾上腺和性腺类固醇激素以及胆酸合成的前体物质。此外，脂质还是血液中许多可溶性复合物运输的载体。 一、脂质的分类、结构与功能 脂质分为：脂肪酸（FA）、甘油三酯（TG）、胆固醇（Ch）和磷酯（PL）。其中甘油三酯和磷酯为复合脂质。血浆中的胆固醇又分游离胆固醇（FC）和胆固醇酯（CE）两种，二者统称为血浆总胆固醇（TC）。 根据分子的长度及双键数目和位置的不同，脂肪酸可进一步分为不含双键的饱和脂肪酸与含有双键的不饱和脂肪酸，后者包括单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸。脂肪酸是机体能量的主要来源，在组织中通过酯化作用转变为复合脂质，并可与蛋白质结合形成脂蛋白复合物，或以非酯化的游离脂肪酸与白蛋白结合后在血液中转运。 胆固醇具有4个碳氢环结构和一个8碳的侧链。它是细胞膜结构中的主要组成成分，同时也是类固醇激素和胆酸合成的前体物质。血液中的胆固醇约有2/3以酯化的形式存在。 甘油三酯由3个脂肪酸分子和1个甘油分子通过酯化作用形成。甘油三酯在脂肪组织中以脂肪滴的形式贮存，也可作为某些脂蛋白的组成成分在血液中转运。脂肪细胞或脂蛋白颗粒中的甘油三酯通过水解后释放出游离脂肪酸，以提供能量。 甘油中的3个羟基与2分子脂肪酸和1分子磷酸盐（磷酯酸）进行酯化后形成的复合物称为磷酯。通常，磷酯酸与一种亲水性的分子（如胆碱、丝氨酸或胆胺等）酯化形成磷酯酰胆碱（又称为卵磷酯）、磷酯酰丝氨酸或磷酯酰胆胺等。磷酯中的疏水部分与亲水部分结合后，可以融合于水与脂质之间的界面，因此是各种膜和脂蛋白表面结构的重要组分。 二、脂质代谢 （一）胆固醇代谢 胆固醇的生物合成由乙酸开始。首先由3分子乙酸缩合成3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA），后者在HMG-CoA还原酶的作用下转变为甲羟戊酸。经过一系列步骤，甲羟戊酸最后转变成胆固醇。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中关键性的限速环节。除了HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂可以减少胆固醇的合成以外，细胞内胆固醇水平的升高亦可反馈抑制HMG-CoA还原酶的活性。反之，胆固醇水平的降低可增加HMG-CoA还原酶的活性。 胆固醇并不能被分解为CO2和H2O，而只能以游离胆固醇的方式分泌进入胆汁，或转变为胆酸后排入肠道。进入肠道的胆固醇约50%通过重吸收又再回到肝脏，其余部分则从粪便中排出。小肠中的胆酸有97%亦通过重吸收重新回到肝脏。二者共同构成肠-肝循环。通过重吸收胆固醇和胆酸可抑制肝内胆固醇和胆酸的合成。 在胆酸合成的过程中，胆固醇7α-羟化酶是调节游离胆固醇转变为7α-羟化胆固醇的关键性限速酶。此酶以往被称为P4507α，由503个氨基酸构成，分子量为57kD，并受再循环胆酸的调节。7α-羟化酶与HMG-CoA还原酶的活性变化往往是平行的[1,2]，以维持细胞内胆酸合成所需胆固醇浓度的相对恒定。 血液中胆固醇的水平主要受低密度脂蛋白（LDL）受体的调节[3,4]。此受体分布于包括肝细胞在内的全身所有细胞表面，并调节细胞从血液中摄取富含胆固醇的脂蛋白（如LDL）。一些脂蛋白（载脂蛋白B100和载脂蛋白E）表面的特异性蛋白可与LDL受体相互作用，促进脂质的利用。LDL主要是在肝脏进行分解代谢，肝细胞通过LDL受体摄取LDL和清除胆固醇。 细胞内的胆固醇水平对细胞表面的LDL受体数目具有直接影响[3,4]。当细胞内胆固醇水平升高时，LDL受体的表达随即减少；反之，LDL受体的数目增加。细胞内胆固醇在酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）的作用下进行酯化。 ACAT通过对细胞内游离胆固醇进行酯化，可促进肠道内游离胆固醇的摄取，并由此产生和维持游离胆固醇的穿膜浓度梯度。 （二）甘油三酯和游离脂肪酸的代谢 通过脂蛋白脂酶（LPL）的作用，可使乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白（VLDL）中的甘油三酯释放出游离脂肪酸。在邻近脂肪、肌肉和乳腺组织的毛细血管内皮细胞内，LPL将脂肪酸从脂蛋白的甘油三酯中游离出来。为满足组织对游离脂肪酸的各种需要，不同的生理状态组织中的LPL水平会有所不同。例如，空腹时脂肪组织中的LPL水平较低，而心肌的LPL水平较高。分娩前乳腺组织中的LPL水平一直很低，但哺乳期的LPL水平则升高10倍。 高水