激素的化学-北京大学化学与分子工程学院.PDF

激素的化学 罗涛、卓连刚、方力、王巨 北京大学化学与分子工程学院2005 级 摘要：激素在生物体内的巨大作用早已引起了生理学，生物学，化学等学科共同的 关注，本文主要从化学的角度阐述激素的生成、作用机理，以及化学在激素研究中的主要任 务。 关键字：激素、化学、合成、 一、概述 早在十一世纪，中国古代的科学家就已经使用皂角苷提取出相当纯净的性固醇激素制剂 （秋石），并用于医疗实践。其提纯的工艺之先进，让许多近代化学家为之惊叹。近代化学 的发展，为激素的研究做出了巨大的贡献，提纯技术的革新在二十至三十年代发现了大量的 激素；化学结构测定的发展在 1954 年完成了第一个蛋白质激素——胰岛素结构的测定；化 学合成技术在六十年代合成了首个蛋白质分子——胰岛素；随着生物学的发展，化学已经跳 出纯粹的激素研究，转向了希望解密激素结构的作用机理，寻求新的类激素药物等方面。 二、激素的合成 所有激素在体内的生物合成应该说都是在基因控制之下下完成的，但就合成途径来看， 大体可以划分为两种类型。 生物合成 1 、由激素的结构基因通过转录与翻译形成。 蛋白质和多肽类激素生物合成属于这一类型，它们的合成途径与一般蛋白质的生物合 成是一样的。许多多肽激素的前体都是较大的蛋白质，这种前体多肽分子被称为“原激素”， 原激素经过酶解，脱下分子量较小的具有生物活性的激素，而原激素的生物活性非常低。目 前还不清楚它们的具体作用。可能对将合成的激素分子发生必要的卷曲具有重要的作用。其 它合成步骤为普通蛋白质的合成方式。经过了细胞核内的mRNA 转录，核糖体tRNA 合成 肽链，经过内质网形成折叠的蛋白质原，再由高尔基体修饰后被分泌。例如胰岛素的合成， 如图： 这部分多肽和蛋白质分子结构目前已经基本确定，如胰岛素的结构为三肽链结构之间有 二硫键连接下图胰岛素原的结构并按图示的方式转化，即由蛋白质酶催化起始裂解，再由羧 基肽酶类酶催化多次裂解，产生胰岛素。 （这是胰岛素愿的结构）补注（牛胰岛素）： syc S S cys 2 、通过细胞内存在的酶系催化合成。 cys: H - 除了上述多肽类激素外，其它激素基本上由此途径合成。 H C C COO 2 比如肾上腺素合成必须有羟化酶，L-芳族氨基酸脱羧酶参与， + 类固醇激素生物合成参与的酶就更多，如各种羟化酶脱氢酶。 SH NH3 比如蛙肾上腺皮质组织中皮质类固醇激素的合成： 另一方面，在图中中性脂肪→胆固醇一步其间过程更加复杂，其合成步骤非常巧妙而精 确，从起始物乙酸→胆固醇，分子结果由简到繁，其 间生物细胞内各部分配合也十分密切。 人工合成 人工合成的意义在于一是提供大量激素供临床 使用，一是通过结构功能的研究，可以设计合成一些 HO 胆固醇结构 无副作用或副作用很小的类似物，或合成长效的激素 类似物。 对于蛋白质，多肽激素，必须先探明其结构。恩格斯在一百多年前预言：“只要把蛋白 质化学成分弄清楚，化学就能着手制造活的蛋白质。”但目前蛋白质激素的人工合成只局限 1 从N 一端 于少有的几种，比如胰岛素的全合成，而多肽类合成方式局限于传统的几种：○ 2 3 使肽链逐步加长； ○片断缩合法； ○固相肽合成法；比较成熟的为固相肽合成法。通常将 聚苯乙烯树脂氯甲基化后，再与叔丁氧羰酰基（BOC ）-氨基酸和三乙胺反应形成BOC-氨基 酸苄酯树脂，做固相合成的起始物。用酸去除BOC 保护基后，以二环己基碳二亚胺方法或 活化酯方法与第二个BOC-氨基酸缩合。纯化工作可以通过简单的洗涤和过滤方法完成，这 是固相肽合成的最大优点。重复前一过程，就使肽链在树脂上沿N 端逐个延伸。