硼替佐及米用于DLBCLTNHL的治疗进展.pptVIP

NHL Type, % North America European Union Asia PTCL, unspecified 34.4 34.3 22.4 Angioimmunoblastic 16.0 28.7 17.9 Anaplastic, ALK+ 16.0 6.4 3.2 Anaplastic, ALK- 7.8 9.4 2.6 NK/T cell 5.1 4.3 22.4 ATLL 2.0 1.0 25.0 Vose JM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130. 各地区T细胞淋巴瘤发病率 临床预后差 （5年生存率）: PTCL-NOS (32%), angioimmunoblastic (32%), ATLL (14%), extranasal NK/T-cell lymphoma (9%) T细胞淋巴瘤预后因素 危险因素 年龄60岁 LDH升高 PS评分≥2 ≥3期伴有骨髓侵犯 有2项高危因素的患者，5年OS为32.9% 有3或4项高危因素的患者，5年OS为18.3% NCCN Clinical Practice Guidelines v.1.2009; Gallamini Blood 2004 PTCL 2011 NCCN 治疗推荐 * Shen L, Blood 2007; 110: 469–470. Goy A , Blood 2004; 104: 389a–390a (Abstr 1387). Martinez-Delgado B, Clin Cancer Res 10:4971-4982, 2004 Nasr R, Oncogene 24:419-430, 2005 Sors A, Blood 107: 2354-2363, 2006 硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤的机理 实验证明在大B细胞NHL, 套细胞淋巴瘤，HTLV-I相关急性T细胞白血病/淋巴瘤以及ENKL中NF-kB有持续活性 硼替佐米单药或者其与阿霉素或依托泊苷联合，可以抑制HTLV-I阳性/阴性恶性T细胞, CTCL细胞和白血病/淋巴瘤NK细胞(ANKL and ENKL)的生长，并引发细胞凋亡。 II期研究: 硼替佐米 ＋ CHOP治疗晚期T 细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤 Seok Jin Kimet al. ASH 2010 (abstract 1791); oral and poster abstracts 患者： 46 例，新诊T 细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤 (Ann Arbor III/IV期) 多中心，II期 B-CHOP Vel 1.6 mg/m2 (I期试验确定MTD),d1,8 CTX 多柔比星 VCR Pred 6程，3周/程 II期研究: 硼替佐米 ＋ CHOP治疗晚期T 细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤 PTCL-U NK/T (结外的） AITL ALCL ALK(-) CTCL HSTCL n 16 10 8 6 5 1 CR 63.2% (12/19) 30.0% (3/10) 75% (6/8) 66.7% (4/6) 100.0% (5/5) － CR 30 例 (65.2%) PR 5 例 (10.9%) ORR 35 例 (76.1%) 缓解率 不良反应 血液学毒性(III/IV 白细胞减少和发热性ANC减少------ 最常见) 可耐受的神经毒性 无治疗相关性死亡率 结论：V-CHOP治疗晚期T细胞性淋巴瘤有效且毒性可耐受，对晚期结外NK/T细胞性淋巴瘤疗效欠佳。 硼替佐米可诱导ALK(+) 和 ALK(-) ALCL患者样本和细胞系的凋亡 — LD50: 54nM ~ ＞100nM (24小时后) 21nM ~ 52nM (48小时后) — 对硼替佐米敏感性: ALK(-) ＞ ALK(+) ALCL 细胞株 — 依赖caspase-9/-8 介导的凋亡 —诱导Noxa, Bik and Puma蛋白上调 导致 : 1) Bak 和Bax 通过Mcl-1 和Bcl-2al 途径释放 2) 抗凋亡蛋白表达 3) 自体吞噬作用 对硼替佐米相对抵抗的ALCL细胞系具有Bcl-2A1 高表达特性。 硼替佐米可诱导ALK(+) 和 ALK(-) 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）Caspase-9介导的凋亡