蛋白质结构和动力学的分子动力学模拟.pdf

中文摘要 蛋白质是生命活动的基本功能单元，蛋白质具有柔性，存在许多不同的结 构状态，蛋白质的多种构象态构成了蛋白质的构象空间，蛋白质很多生理功能 的发挥是通过结构转换实现的。分子动力学方法是一种常用的研究蛋白质结构 的方法，其既能体现蛋白原子微观运动也能展示其整体结构动力学和热力学的 变化，是对蛋白质结构动力学研究的很好手段。蛋白质通常在水溶液的条件下， 通过与其他蛋白相互作用，结构发生相应变化，最终发挥某种功能。在本文中， 我们通过研究了水对蛋白质结构的影响，蛋白-蛋白相互作用中蛋白质结构的变 化，并通过结构分析和构象熵的计算来对蛋白质的结构和动力学进行了分析和 研究，回答了几个基础并重要的蛋白质结构问题。 本论文的主要研究内容如下： 1) 水对蛋白质的结构形成和维持都有着重要的作用，从热力学角度讲，水 是通过改变蛋白质的势能面，最终影响蛋白质结构的。所以，我们针对球蛋白 质的水体系进行了分子动力学模拟，计算了蛋白质与水作用的各个能量项(蛋白 质自身能量、蛋白质与水作用能量、总能量) ，通过这些能量项的相关性分析和 标准差计算，展示出水对蛋白能量面粗糙度的改变，最终反映出水对蛋白结构 的影响。研究结果表明，水对蛋白质的结构起到了“奴役”和“润滑”的双重 作用：大部分情况下水分子通过对势能面的粗糙来 “奴役”蛋白质的结构，而 有时候水分子也会通过 “平滑”能量面来润滑蛋白质的结构。 2) 蛋白质通过相互作用发挥其生物功能，对于蛋白相互作用的模型，有两 个经典的假说“诱导契合”假说和“构象选择”假说。我们对多组相互作用的 蛋白在微秒时间尺度上进行模拟取样，对蛋白质构象进行聚类分组，对比研究 了蛋白结合前后的二面角转换，构象转换，构象空间变化等，通过对比分析， 我们从构象空间的角度发现，蛋白质的结合过程同时符合“构象选择”和“诱 导契合”，并且对不同的蛋白相互作用，起主导作用的不同。我们从蛋白质构象 空间子态的角度描述了蛋白质结构的柔性，在蛋白质的柔性区域对蛋白质的相 互作用起重要作用。 3 ） 构象熵的计算可以从热力学角度对蛋白质结构进行更有效的分析。 我们从蛋白质熵计算的原理出发，对构象空间进行划分，通过公式推导发现， 通过对主要构象空间的熵的计算就能估算出整个蛋白构象熵的结果，我们将这 个最主要的构象空间定义为“熵主导构象”，我们对两个蛋白进行分子模拟分析， 进行熵的计算，结果验证了我们的公式。最后我们继续研究了具体蛋白质熵计 算的应用，结果证明，微秒时间尺度的分子模拟以及多次计算取平均的方法对 于研究蛋白质相互作用的熵变能获得更可信的结果，我们还对蛋白质相互作用 熵进行了计算，结果表明蛋白质结合后熵变小，结合前面的对蛋白相互作用的 结构分析，说明水的熵增是蛋白质相互作用和结构的变化的重要驱动力。 关健词：分子动力学、水、蛋白相互作用、构象子态、熵 Abstract Protein is the basic functional unit for most physiological activities. The protein mobility which also act as flexibility is very important for their functions. Proteins accomplish their physiological functions with remarkably organized dynamic transitions among a hierarchical network of conformational substates. Molecular dynamics simulation is a widely used method for protein conformational substates investigation. MD method could show characteristics of protein kinetics and thermodynamics, especially how protein moving on atomic level. We all know