第五节 老年膜增生性肾小球肾炎段智宇.doc

老年膜增生性肾小球肾炎 膜增生性肾小球肾炎（menbranoproliferative glomerulonephritis, MPGN），或称为系膜毛细血管性肾小球肾炎（mesangiocapillary glomerulonephritis），其光镜下的典型病变特征是肾小球系膜细胞增殖、内皮细胞增殖和血管壁的重构。MPGN大约占所有肾活检证实的肾小球肾炎的7%-10%（1-4），也是原发性肾小球肾炎中引起终末期肾病的第三位到第四位的病因（2,5）。而有报道证明，老年人诊断为MPGN的患者占所有老年肾穿患者的比例显著高于青年对照组（6,7），且老年人每百万人MPGN的发病率也显著高于青年人（2.9 vs 0.4）（8）。国际上报道，MPGN占所有老年人肾活检患者的比例为2.8%-4.9%（9-11），国内报道与此相似，也都在5%以内（12-14）。而MPGN占所有老年肾病综合征患者比例则为4.6%-9.9%（15-17）。 MPGN的临床表现和病程极其多变，从缓慢进展到快速进展，从无症状血尿和蛋白尿、急性肾病综合征、肾炎综合征、慢性肾脏病，甚至是急进性肾小球肾炎。临床表现的多变性是由于发病机制的不同和病理上差异造成的。 一、发病机制 MPGN的发病机制并不十分清楚。现在大多认为I型MPGN与慢性抗原血症和致肾炎的免疫复合物的形成有关，上述免疫复合物优先的沉积于内皮下区域。而绝大多数I型患者的致病性抗原的确切性质仍不得而知。最近的研究证明，固有免疫不仅参与了免疫复合物的形成，也参与了肾小球免疫复合物沉积后的局部炎症反应（25,26）。免疫复合物通过经典途径激活补体系统，导致趋化因子（C3a和C5a）的形成，并诱导白细胞和血小板的积累，最终在补体终末产物C5b-9的作用下导致细胞损伤。白细胞释放的氧化应激产物和蛋白酶可导致毛细血管壁的损伤，从而诱发蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）的下降。而肾小球固有细胞或其他外源性细胞分泌的细胞因子及生长因子可导致系膜细胞的增殖和系膜基质的增厚（27）。 II型MPGN的发病机制可能与补体替代途径的不受控制的激活有关（28,29）。在大多数患者，补体系统的失衡与C3肾炎因子（C3 Nephritic Factor, C3NeF）相关。C3NeF是一个免疫球蛋白(Ig)G的自身抗体，在补体替代途径时，C3NeF能与C3转化酶(C3bBb) 结合并防止其失活从而导致C3的降解和灭活。此外，其他能导致II型MPGN的因素有补体调节蛋白因子H的基因突变或各种自身抗体阻碍H因子的功能，也都与补体替代途径激活的失衡相关（29）。然而，C3NeF也存在于健康人和其他类型肾脏疾病的患者中。且C3NeF并不总是与II型MPGN的发生或发展相关，提示还有其他因素的作用（29）。 III型MPGN的补体失衡可能与终末途径的肾炎因子（NeFt）相关，其可以稳定备解素（Properdin）依赖的C5转换酶从而激活终末途径（30）。与C3NeF不同的是，目前没有发现健康人体内存在有NeFt。此外，III型MPGN患者的肾活检组织中NeFt表达量与循环中肾炎因子稳定转换酶的浓度和低补体血症密切相关，提示NeFt可能是III型MPGN发病机制的基础（31）。 二、病理及分型 按病因分级，MPGN可分为原发性和继发性。而按传统的电子致密物沉积的部位的不同，则可将MPGN分为3型（18-20）。 （1）I型：肾小球改变较为复杂，早期以局灶节段性病变为主，后期广泛的肾小球毛细血管壁增厚及内皮细胞增生，系膜细胞及基质可插入基底膜及内皮细胞间而形成“双轨征”。当系膜细胞增生及基质重度扩张，将肾小球分为各个小叶状结构时，称为“分叶性肾炎” （21）。少数患者会出现新月体，且新月体的比例与疾病的快速进展相关。约1/4患者可以观察到系膜区有明显的中性粒细胞和单核细胞的浸润。肾小管间质无特异性病变，其严重程度似与肾小球的病变程度相关。免疫荧光可见弥漫性及颗粒性C3及免疫球蛋白沿肾小球系膜区和毛细血管壁沉积，通常C3强于IgG，也有部分病例仅见C3沉积。电镜下表现为系膜区及毛细血管内皮下电子致密物沉积及增生的系膜细胞的插入。 （2）II型：光镜改变与I型类似，但系膜细胞和内皮细胞增生比I型轻，中性粒细胞浸润和肾小球新月体形成较为常见。电镜下特异性改变为沿肾小球基底膜的电子致密物条带样沉积，又称“致密物沉积病”，目前已单独作为一种疾病。免疫荧光下可见到较强的C3呈条带样或线样在毛细血管壁沉积，极少见免疫球蛋白沉积。 （3）III型：光镜及荧光表现与I型相似，但电镜显示电子致密物可在上皮下和毛细血管内皮下沉积。 然而，近年来新的分型（19,21）可将MPGN按照患者免疫荧光结果分为免疫复合物调节的MPGN和补体调节的MPGN。 免疫