口腔、鼻腔及直肠给药新剂型.docVIP

口腔、鼻腔与直肠给药新剂型 粘膜存在于人体各腔道内。目前，临床常用的口服制剂都是通过胃肠道粘膜吸收，但是，对于在胃肠道中不稳定、有刺激性和首过效应明显的药物，如肽类药物、普萘洛尔、利多卡因和一些抗生素不宜口服给药，过去这些药物一船采用注射给药，长期用药给患者造成痛苦。近年来的研究表明，药物经粘膜吸收可以避免首过效应，提高生物利用度，达到全身治疗的目的，同时，粘膜给药方法简便，患者易于接受，因此，粘膜给药新剂型的开发研究日益受到重视。 粘膜给药新剂型主要包括口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和阴道给药等。 口腔、鼻腔与直肠给药新剂型的研究主要是筛选适当基质，研制粘膜粘附剂。筛选渗透促进剂和制成前体药物，增加这些部位的吸收。利用粘膜粘附剂，粘附于用药部位，加强药物与粘膜接触的紧密性和持续性，控制药物吸收速率和吸收量，因而有利于药物吸收。 口腔给药新剂型 1847年，Sobrero等首先报道硝酸甘油可以经口腔粘膜吸收进入人体血液循环系统， 1879年，Murrdl用硝酸甘油滴剂舌下给药缓解心绞痛，一个多世纪以来．硝酸甘油舌下 给药成功的临床应用，激发人们研究口腔给药新剂型。 与其他粘膜给药途径比较，口腔给药具有以下优点： 1、口腔给药方便，易用，易去掉。 2、由于口服给药常用，所以，口腔给药易被病人接受。 3、口腔耐受外界影响能力比较强，可以推断当口腔粘膜受到小面积的可逆性刺激或破坏后，可以较好地恢复。 口腔给药新剂型一般采用口腔贴膜剂和口腔贴片剂。口腔贴膜剂是把药物溶解或分散在含生物粘附性膜材料的溶液中，制成透明、半透明或不透明薄膜状柔软固体，口腔贴膜剂通常较薄见图11—1(a)。口腔贴片剂是把药物溶解或分散在具生物粘附性的辅料中，形成粘贴层，外表层由惰性材料制成，防止唾液对含药层的溶解见图11—1(b)。 一、口腔粘膜的生理特点和吸收过程 口腔粘膜的生理解剖特点 口腔是消化道的起端，由口腔前庭和固有口腔两部分组成,覆盖于口腔内的粘膜统称为口腔粘膜。口腔粘膜由表皮层、固有层和基底层构成，由于表皮细胞分化差异，一部分形成角质化组织，另一部分则为未角质化组织，因此，角质化的口腔粘膜表皮层为一个保护面，可作为抵御外来物质透过和侵入的机械屏障。表皮层和基底膜之间由固有层分开，固有层与表皮之间是起伏界限。在不同部位的口腔粘膜中基底膜结构差异较大，基底膜由松散的脂肪组织和粒状结缔组织构成，血管和神经贯穿于其中。 口腔粘膜各部位的上皮细胞面积、厚度和角质化程度不同，决定了各种口腔粘膜对药物的透过性差异。其中，舌下和部分齿龈的粘膜比较薄，且舌下粘膜未角质化，同时，因为这些部位血流丰富．是方便给药的主要部位.而粘膜和另一部分齿龈粘膜已角质化．对药物的透过性差。有人报道口腔粘膜透过性的部位间差异与细胞间的屏障物质糖脂质成分的差异有关。未角质化的粘膜中主要含硫酸胆固醇和葡萄糖酰销氨醇等极性脂类物质．角质化的粘膜中含酰糖基神经酰胶、酰基神经酰胺、神经酰胺和酰鞘氨醇等中性脂类物质。 (二)药物口腔吸收 1. 吸收机制 药物经口腔枯粘膜吸收主要是非离子型药物被动扩散，因此，药物分子的理化性质、制剂中辅料的理化性质和口腔粘膜的生理特性都会影响药物的跨膜转运速率。 近年来的研究发现口腔粘膜的药物吸收机制除被动扩散外，还存在主动转运过程。 Evered的等用谷胱甘肽证明人的口腔粘膜上存在参与特殊转运系统的载体，其吸收有浓度依赖性，并是，它的吸收受甘氨酸等氨基酸或肪类物质的明显抑制。维生素c、烟酸、维生素B．等维生素类药物是通过口腔膜中特殊载体转运而吸收。 2. 影响因素 (1)药物的理化性质：药物经口腔粘膜吸收主要与药物的分子大小、脂溶件和离子化程度有关。 一般认为，舌下给药时，非离子型药物的油/水分配系数在40一2000之间吸收较好。油／水分配系数超过2000的药物，则脂溶性过高而不溶于唾液；油／水分配系数低于40的药物、跨膜的通透性差，不被吸收。药物解离为离子型，口腔粘膜几乎不能吸收。 (2)口腔粘膜生理屏障因素：近年来的研究表明，影响口腔粘膜药物吸收的主要生理屏障包括粘膜层、角质化层、上皮细胞间隙中脂类物质、基底膜和固有层，另外，膜厚度、血流供应状况、血管／淋巴管转运和细胞再生都将影响药物经口腔拈膜吸收进入体循环的速率和程度。 (3)唾液分泌和口腔运动：当唾液流速增大，因碳酸氢钠浓度增大，pH上升至7左右。唾液中含各种糖蛋白，淀粉酶和羧酸酯酶等。若唾液分泌量过多时，大量药物吞咽入胃肠道，不能达到口腔粘膜吸收的目的。此外，口腔组织运动、饮水或进食都可以影响药物的粘膜吸收。 二、口腔给药制剂的用药要求 为了让患者乐于使用，口腔粘膜药物释放系统必须具备使用方便，容易给药和无口腔异物感等特点。 首先，药物及辅料对口腔粘膜应当无毒性和无刺激(包