acot1蛋白突变的分子动力学研究 mutation research on acot1 protein based on molecular dynamics.pdfVIP

第3l卷第6期 计算机与应用化学 、，01．31．No．6 2014年6月28日 computers如dAppliedChemis仃y June28．2014 ACOTl蛋白突变的分子动力学研究 张丽杰，李雪楠，李昊阳，周家蓬+，陈禹保 (北京市计算中心，北京，100094) 摘要：酰基辅酶硫醣酶(Acy卜coAthioester瑟cS，AcOTS)，也被称作酰基辅酶A水解酶，是一类能够水解酰基辅酶A酯类水解的 酶，在脂肪酸的代谢中起着重要的作用。文中通过将序列分析得到的AcOTl的有害突变序列(ACOTlMIH：r)和野生型序列利 用同源建模的方法得到了相应的蛋白结构，并利用分子动力学模拟的方法研究了突变氨基酸对蛋白结构造成的影响。研究结果 发现：突变蛋白在分子动力学过程中话性中心上面的“盖子”(LEu374一sER380)区域打开，而野生型一直处于关闭状态。通过 对氢键和疏水作用的分析发现，突变位置的氨基酸(AIAl89n诹)与蛋白序列中的GL，Y169形成了新的氢键，突变残基附近的氢 区域的变化使得它与“盖子”区域之间的疏水相互作用消失，“盖子”区域的稳定性下降，并最终导致了“盖子”的打开。该 结果对ACO呵l蛋白相关的人类免疫病毒缺陷疾病和附睾炎等疾病韵发病机理的研究具有很好的借鉴作用，同时也为基于该活 性区域的抑制剂筛选工作提供了新的靶点。 关键词：AcoTl；ACoTlⅦ『IT；序列突变；氢键：疏水相互作用：分子动力学模拟 中图分类号：064l 文献标识码：A 文章编号：l001．4160(2014106．727．731 DoI：lO．11719／com卸p．cheII 1 引言 列具有高度的保守性，但是每种酶都催化不同的底 物【8母1。这些酶在C末端包含一个n／B水解酶区域并且包 酰基辅酶A硫酯酶(ACOTs)在原核生物和真核生物 含一个Ser．His．Asp的催化三联体氨基酸，在酶的N端包 中广泛的表达，在真核生物的细胞液，线粒体，过氧化 含一个“B．三明治”区域【7】。到目前为止，I型的酰基辅 物酶体中均有存在。酰基辅酶A硫酯酶按照系统命名法 酶A硫酯酶的晶体结构只有ACOT2的晶体结构得到了 进行了划分【11，人类中相关的酶用大写字母表示(如 解析㈣。 ACOTl)，大鼠和小自鼠中的酶使用小写字母表示 本文利用生物信息学的方法得到了ACOTl中存在 (Acotl)。Acots按照酶的分子量分为两类(类型I和类型 的有害突变的蛋白序列，利用同源建模的方法得到了 Ⅱ)吲，类型I包含AcotlIAcot6，类型II有Acot7．Acotl3。 ACOTl和ACOTl M【『IT的结构模型，计算并分析了突 两类Acots之间没有明显的序列相似性，但是各个类内变对蛋白结构的影响，从非共价键之间的相互作用探究 部的酰基辅酶A硫酯酶拥有高度的序列相似性。 了造成这种结果的原因。本文的研究结果对于阐明序列 酰基辅酶A硫酯酶能够催化水解酰基辅酶A酯类中 突变对蛋白结果和功能的影响具有很好的借鉴意义，同 的硫酯键来产生辅酶A@oASH)以及相应的非酯化的脂 时，为基于新形成的活性口袋的药物的筛选工作提供了 肪酸。Acots催化各种辅酶A酯类的复合物，包括饱和 很好的靶点。 的、不饱和的和支链的脂肪酸，胆汁酸，二羧酸和前列